治疗肺癌中奥希替尼有了耐药性后采用靶向治疗方法可以么?

2019-11-30 作者: 康必行海外医疗

  靶向治疗在临床中会作为奥希替尼有了耐药性后的方案之一,本文在这里主要讲述奥希替尼耐药后新突变的靶药治疗策略及一些案例。
  
  首先从奥希替尼耐药的机制来说,虽然并不是所有的患者都具有明确的继发基因层面的耐药原因,但仍有约30%-40%的患者仍能找到基因的继发改变,而继续采用靶向治疗的方式,延续靶向之路。下面按照目前已知的基因改变分别为大家说明处理方法。


  
        (一)、MET扩增处理:奥希替尼联合MET靶向药。从比例上讲,MET扩增为奥希替尼最常见的耐药原因,约占20%左右。所以奥希替尼耐药的患者应积极进行MET基因的检测。对此目前处理方式比较明确,采用奥希替尼联合MET抑制剂方式即可成功克服,相关成功研究及案例报道都比较多,建议大家作为常规考虑。而且目前的MET靶药也较多,有克唑替尼、卡博替尼(XL184)、沃利替尼、INC280、替泊替尼(Tepotinib)、Capmatinib等,大家可量力选择。列举几个大型研究结果。①奥希替尼联合沃利替尼,有效率达33%。②吉非替尼联合INC280,控制率高达73%。③个案报道:联药成功减小病灶,后线治疗依然有效。
  
        (二)、C797S突变分为顺式及反式结构,两类突变用药截然不同。第二大奥希替尼耐药原因是继发耐药突变C797X突变(主要是为C797S类型),发生率15%左右。但治疗上需注意 是否单发还是与T790M共发,共发是顺式还是反式。对于单发C797S,一代TKI即可解决。但更常见的是共发,要明确区分顺式和反式。当T790M突变和C797S突变位于同一条染色体上,我们称之为顺式构型(cis);位于相对面的染色体上,称之为反式构型(trans)。两种方式的治疗策略完全不同。针对反式突变,治疗方式为1代EGFR靶药联合3代EGFR靶药,成功案例较多。但如果是顺式突变上述方式不可,但是目前也有一些成功治疗案例。至于顺式反式怎么知道,这个基因检测报告上会明确告知。案例有:1、C797S反式结构,一代联三代案例;2、C797S顺式结构,布加替尼起关键作用;其主要机理是Brigatinib(布加替尼)是通过与ATP竞争结合EGFR激酶区而发挥作用,可以不受T790M或者C797S空间位阻影响。近期试验表明,布加替尼联合EGFR-TKI可以克服出现T790M及顺式C797S突变的三代TKI耐药情况。3、C797S单突变(无T790M),用1代EGFR靶药成功控制小结:C797S突变为奥希替尼耐药的一大机制,临床尚无大型数据可以证实,只有反式结构的治疗方案较统一,顺式及单突变的临床个案较少。目前针对C797S靶点的第4代EGFR靶药已在研发阶段,可期待。
  
        (三)、HER2扩增个案:多西他赛联合曲妥珠单抗。HER2的继发扩增也是具有一定发生率的耐药原因。对此研究数据少一些,但也有处理案例报道。这里例举一例采用HER2单抗曲妥珠单抗+多西他赛治疗成功的案例。一男性患者,54,晚期肺腺癌,经放疗+含铂化疗后9个月出现进展,EGFR19del阳性,服用吉非替尼。耐药后出现T790M突变,改用奥希替尼,部分缓解。14个月后疾病进展,出现HER2扩增及19del,使用多西他赛+曲妥珠单抗治疗,病情得到控制。
  
        (四)RET融合:奥希替尼联合BLU-667案例
  
  女性患者,60岁,晚期非小细胞肺癌EGFR19del突变,阿法替尼耐药后,T790M阳性服用奥希替尼18个月,出现RET融合。患者接受奥希替尼联合RET抑制剂—BLU-667(200mg/天)治疗,2周后BLU-667加量至300mg/天,肿瘤缩小了78%。该方案耐受性良好。

  
    

                                                                                上图为患者奥希替尼联合BLU-667治疗前后对比。
  
        (五)、BRAF突变个案:奥希替尼+康奈非尼(encorafenib)
  
  男,42岁,晚期肺腺癌,EGFR-L858R突变,先后使用培美曲赛+顺铂,吉非替尼,厄洛替尼,吉西他滨,疾病进展。发现T790M突变,服用奥希替尼,部分缓解。13个月后耐药,基因检测发现BRAF V600E、19del及T790M三突变阳性,患者于1个月后死亡,未有幸用药。但从患者胸腔积液中的附着细胞培养发现,使用MEK抑制剂康奈非尼(encorafenib)联合奥希替尼治疗可明显减少癌细胞增殖。
  
        (六)、KRAS突变
  
  暂无奥希替尼耐药后KRAS突变的临床试验报道或相关案例。
  
  对于继发耐药突变,上述具体处理方式可供参考。
  
  详情请访问 奥希替尼 https://www.kangbixing.com


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