靶向治疗在临床中会作为
首先从奥希替尼耐药的机制来说,虽然并不是所有的患者都具有明确的继发基因层面的耐药原因,但仍有约30%-40%的患者仍能找到基因的继发改变,而继续采用靶向治疗的方式,延续靶向之路。下面按照目前已知的基因改变分别为大家说明处理方法。
(一)、MET扩增处理:奥希替尼联合MET靶向药。从比例上讲,MET扩增为奥希替尼最常见的耐药原因,约占20%左右。所以奥希替尼耐药的患者应积极进行MET基因的检测。对此目前处理方式比较明确,采用奥希替尼联合MET抑制剂方式即可成功克服,相关成功研究及案例报道都比较多,建议大家作为常规考虑。而且目前的MET靶药也较多,有克唑替尼、卡博替尼(XL184)、沃利替尼、INC280、替泊替尼(Tepotinib)、Capmatinib等,大家可量力选择。列举几个大型研究结果。①奥希替尼联合沃利替尼,有效率达33%。②吉非替尼联合INC280,控制率高达73%。③个案报道:联药成功减小病灶,后线治疗依然有效。
(二)、C797S突变分为顺式及反式结构,两类突变用药截然不同。第二大奥希替尼耐药原因是继发耐药突变C797X突变(主要是为C797S类型),发生率15%左右。但治疗上需注意 是否单发还是与T790M共发,共发是顺式还是反式。对于单发C797S,一代TKI即可解决。但更常见的是共发,要明确区分顺式和反式。当T790M突变和C797S突变位于同一条染色体上,我们称之为顺式构型(cis);位于相对面的染色体上,称之为反式构型(trans)。两种方式的治疗策略完全不同。针对反式突变,治疗方式为1代EGFR靶药联合3代EGFR靶药,成功案例较多。但如果是顺式突变上述方式不可,但是目前也有一些成功治疗案例。至于顺式反式怎么知道,这个基因检测报告上会明确告知。案例有:1、C797S反式结构,一代联三代案例;2、C797S顺式结构,布加替尼起关键作用;其主要机理是Brigatinib(布加替尼)是通过与ATP竞争结合EGFR激酶区而发挥作用,可以不受T790M或者C797S空间位阻影响。近期试验表明,布加替尼联合EGFR-TKI可以克服出现T790M及顺式C797S突变的三代TKI耐药情况。3、C797S单突变(无T790M),用1代EGFR靶药成功控制小结:C797S突变为奥希替尼耐药的一大机制,临床尚无大型数据可以证实,只有反式结构的治疗方案较统一,顺式及单突变的临床个案较少。目前针对C797S靶点的第4代EGFR靶药已在研发阶段,可期待。
(三)、HER2扩增个案:多西他赛联合曲妥珠单抗。HER2的继发扩增也是具有一定发生率的耐药原因。对此研究数据少一些,但也有处理案例报道。这里例举一例采用HER2单抗曲妥珠单抗+多西他赛治疗成功的案例。一男性患者,54,晚期肺腺癌,经放疗+含铂化疗后9个月出现进展,EGFR19del阳性,服用吉非替尼。耐药后出现T790M突变,改用奥希替尼,部分缓解。14个月后疾病进展,出现HER2扩增及19del,使用多西他赛+曲妥珠单抗治疗,病情得到控制。
(四)RET融合:奥希替尼联合BLU-667案例
女性患者,60岁,晚期非小细胞肺癌EGFR19del突变,阿法替尼耐药后,T790M阳性服用奥希替尼18个月,出现RET融合。患者接受奥希替尼联合RET抑制剂—BLU-667(200mg/天)治疗,2周后BLU-667加量至300mg/天,肿瘤缩小了78%。该方案耐受性良好。
上图为患者奥希替尼联合BLU-667治疗前后对比。
(五)、BRAF突变个案:奥希替尼+康奈非尼(encorafenib)
男,42岁,晚期肺腺癌,EGFR-L858R突变,先后使用培美曲赛+顺铂,吉非替尼,厄洛替尼,吉西他滨,疾病进展。发现T790M突变,服用奥希替尼,部分缓解。13个月后耐药,基因检测发现BRAF V600E、19del及T790M三突变阳性,患者于1个月后死亡,未有幸用药。但从患者胸腔积液中的附着细胞培养发现,使用MEK抑制剂康奈非尼(encorafenib)联合奥希替尼治疗可明显减少癌细胞增殖。
(六)、KRAS突变
暂无奥希替尼耐药后KRAS突变的临床试验报道或相关案例。
对于继发耐药突变,上述具体处理方式可供参考。
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