索马鲁肽(Semaglutide)治疗2型糖尿病患者的安全性怎么样？

　　首先需要声明一点，索马鲁肽并不是专门的减肥药，它是一款肠促胰岛素类的降糖药，属于超长效胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1）。每周1次给药，疗程4周。但是好的减肥效果并不是靠着单纯打针就可以实现的，根据作用机制，如果停用该药或剂量耐受后，食欲和胃将得到“解放”，体重反弹的可能性必将大大增加，报复性的进食现象可能成为减肥路上的一大“绊脚石”。索马鲁肽说明书中明确提及不推荐每周剂量超过1mg给药，因此不能指望“无限”抬高剂量达到更佳的减肥效果，依然要配合科学运动及饮食控制保证更健康的体重管理。

　　根据2021年发布的《中国居民营养与慢性病状况报告(2020年)》显示，中国成年居民超重率和肥胖率分别为34.3%和16.4%。肥胖及其并发症，如糖尿病、血管疾病、脂肪肝等带来的危害，已广为人知。对于这部分人群而言，减肥是关系到身体健康的治病刚需。

　　降血糖药物有减肥作用？在糖尿病药物领域，有一个家族GLP-1（胰高血糖素-样肽-1受体激动剂Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonists），其作用机制是：

　　刺激血糖依赖性的胰岛素分泌；抑制胰高血糖素释放；抑制胃排空；有心血管获益；

　　为了探索索马鲁肽片吸收的解剖部位，研究人员在人类和各种犬类模型中进行了一系列的研究。受试者在空腹状态下用240ml水单次送服索马鲁肽片(10mg索马鲁肽+300mg SNAC)[SNAC,N-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠]，在所有受试者的胃内均观察到片剂崩解（CTE）完全，平均CTE时间为57分钟。SNAC是跨细胞吸收增强剂。如闪烁图像显示，在受试者胃中，给药2分钟后没有发生CTE，而给药140分钟后没有完整的片剂核，意味着140分钟内索马鲁肽片完全在胃内崩解。研究人员在犬类模型中进行了跟踪片剂崩解的磁监测研究，进一步支持了这一发现[2]。目前虽然没有直接证据证明索马鲁肽片不到达肠道，但来自闪烁试验的结果显示，100%的受试者胃中都发生了CTE，这提示了药片到达胃以外（如肠道）的可能性很低。

　　为了研究药物浓度和药物崩解动力学之间的时空相互作用，研究人员把比格犬麻醉后给药，30分钟后分别在索马鲁肽片下方0cm处以及离药片3cm和6cm处进行胃液抽吸并检测。结果显示，离药片越近索马鲁肽和SNAC浓度越高(图2)，这表明了索马鲁肽片在胃内吸收部位的局限性和非弥散性。

　　研究人员观察到给药后，索马鲁肽免疫反应局限在片剂下方和邻近区域，即离药片越近的部位，索马鲁肽染色越明显。展示胃粘膜上皮细胞的胞质免疫反应，提示细胞可以摄取吸收索马鲁肽。给药5 min后在胃的固有层粘膜血管内检测到索马鲁肽(图3右)，并在体循环中可检测到索马鲁肽(约1000~2000 pM)，证实其显著的早期吸收。

　　这个药物进入体内后最终去到哪里？因为索马鲁肽片包含索马鲁肽和吸收促进剂SNAC，所以药片的代谢需对两种成份分别阐述。

　　1）索马鲁肽分子是通过肽链的蛋白水解和脂肪酸侧链的连续β-氧化来代谢的。中性内肽酶(NEP)可能参与索马鲁肽的代谢。索马鲁肽相关物质的主要代谢途径是通过尿液和粪便。仅约3%以索马鲁肽原型通过尿液排出。2）SNAC与其他脂肪酸衍生物一样，通过β-氧化和葡萄糖醛酸化广泛代谢，主要通过尿液排出。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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