中国是世界上糖尿病发病率和患病人数最高的国家,目前我国糖尿病患者已突破一亿大关。虽然有诸多抗糖尿病的疗法,但很大比例的2型糖尿病患者口服抗糖尿病药物后,血糖水平低于目标值,需要更有效的治疗。
胰高血糖素样肽-1样肽受体激动剂(GLP-1 RA)是治疗2型糖尿病(T2DM)的有效药物。继2017年
1. 索马鲁肽的结构与作用机制
索马鲁肽与天然的GLP-1具有94%的结构同源性,它是由 31 个氨基酸肽键与脂肪酸侧链相连组成的肽类物质。以天然GLP-1为基础,索马鲁肽8号位丙氨酸被α-氨基异丁酸取代,以增加对二肽基肽酶-4(DPP-4)降解的抵抗力。26 号位赖氨酸连接了一个以谷氨酸做间隔的C-18 脂肪二酸侧链,以增加对蛋白的亲和力,避免药物被肾脏快速清除,延长了药物半衰期。34号位精氨酸取代赖氨酸,阻止C-18 脂肪酸链错位结合,增加侧链稳定性。索马鲁肽刺激胰腺β细胞分泌胰岛素并抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素从而降低空腹和餐后血糖。索马鲁肽还可作用于消化道,延缓胃肠排空以增加饱腹感。另外 GLP-1 RA可作用于大脑,抑制食欲;作用于心血管系统,修复受损内膜,改善内皮功能。
2.临床研究
PIONEER1试验比较了基于饮食和运动控制的T2DM患者口服
PIONEER2临床试验纳入了822例应用二甲双胍治疗效果欠佳的T2DM患者,该研究对比了口服索马鲁肽14mg与钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂恩格列净25 mg的疗效与安全性。结果表明,索马鲁肽在降低HbA1c方面优于恩格列净;在减重方面,第26周时索马鲁肽和恩格列净效果相当,在第52周时,索马鲁肽效果明显优于恩格列净,并且耐受性良好。
PIONEER3临床试验纳入了1864例二甲双胍或磺脲类药物单药治疗无法控制的T2DM患者,所有患者随机均分为索马鲁肽3 mg组、7 mg组、14 mg组或西格列汀100 mg组,每日给药1次,以比较索马鲁肽与二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂西格列汀的有效性和安全性。研究结果显示,索马鲁肽7 mg和14 mg组降糖效果优于西格列汀组。此外索马鲁肽表现出突出的减重效果,索马鲁肽14 mg组减重3.1 kg,而西格列汀组仅减重0.6 kg.
PIONEER7临床试验中,再次评估了口服索马鲁肽和西格列汀的疗效与安全性。与PIONEER3临床试验不同的是,PIONEER7临床试验根据病人的HbA1c和胃肠道耐受性,允许灵活和及时地调整索马鲁肽的治疗剂量。研究结果表明,索马鲁肽基于灵活的用药方案,相比西他列汀能够更好地控制血糖和减重,并具有良好的安全性和耐受性。
PIONEER4临床试验纳入了711例应用二甲双胍单药治疗或联合SGLT-2抑制剂治疗的控制效果不佳的T2DM患者,评估索马鲁肽口服制剂14 mg、利拉鲁肽注射液1.8 mg和安慰剂的疗效和安全性。结果显示,口服索马鲁肽在降低HbA1c方面略优于利拉鲁肽,明显优于安慰剂。在减肥方面优于利拉鲁肽和安慰剂。其安全性和耐受性与利拉鲁肽大致相同。
PIONEER5临床试验研究了
PIONEER6临床试验对索马鲁肽在心血管方面的安全性进行了评估。这项研究纳入了3183名心血管风险高患者,受试者被按1:1随机分配到口服索马鲁肽14 mg组或者安慰剂组。结果表明,索马鲁肽组的首次严重心血管不良事件发生率为3.8% ,安慰剂组为4.8%;心血管事件死亡率在索马鲁肽组为0.9%,在安慰剂组为1.9%;非致命性心肌梗死的发生率在索马鲁肽组为2.3%,在安慰剂组为1.9%。总的来说,与安慰剂相比,索马鲁肽显着降低了T2DM患者的心血管死亡率和全因死亡率,显示出良好的心血管安全性。
PIONEER8临床试验比较了口服索马鲁肽与安慰剂联合胰岛素/二甲双胍治疗T2DM的疗效、安全性和耐受性。这项研究包括731名T2DM患者,他们在单一胰岛素治疗或二甲双胍治疗方面控制不佳。将患者随机分为3、7及14 mg口服
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