非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)与肥胖和代谢功能障碍密切相关,鉴于目前尚无疗效确切的针对NAFLD患者肝脏炎症损伤和纤维化的药物,研究者也把目光投向了胰岛素增敏剂等降血糖药物。其中胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)和钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂是目前最被看好的老药新用于NAFLD的治疗。研究发现GLP-1受体也存在于肝细胞中,体内研究显示了其抗炎、改善胰岛素抵抗和减轻脂毒性的潜力,利拉鲁肽作为GLP-1RA的代表,早在2017年就获得了美国肝病学会(American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD)NAFLD指南的关注。但考虑到利拉鲁肽2期临床试验的样本量小,证据不够充分,AASLD指南认为使用GLP-1RA治疗NAFLD的严重型非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatosis,NASH)为时尚早。
2020年11月13日,《新英格兰医学杂志》在线刊登了一项关于GLP-1RA治疗NASH的重要研究4.Newsome等在为期72周的2期临床试验中,入组了320例合并F1-F3期肝纤维化的NASH患者,发现每日一次皮下注射0.4 mg
此外,相比于接受吡格列酮治疗的患者体重增加,此研究中
不过,作者也在文中对本研究中纤维化改善情况表示意外:作为次要终点,纤维化改善且NASH无恶化的比例似乎在0.4 mg组和安慰剂组没有差异(43% vs. 33%,P=0.48)。他们认为NASH缓解和体重减轻、纤维化改善之间的时间相关性尚不清楚,该研究未观察到纤维化改善可能是没有足够的持续时间来明确纤维化的转归。
肝纤维化作为NASH患者病死率和肝病相关不良事件的首要影响因素,在NASH药物研发中受到格外关注。近阶段多个NASH新药由于未达纤维化改善的终点或者未在更严重纤维化的NASH患者中获得改善而宣布失败,让我们对NASH纤维化机制的复杂性有了更多的重新思考。在这项研究中,我们注意到尽管纤维化改善比例没有显着差异,但0.4 mg组纤维化恶化率明显低于安慰剂组(4.9% vs. 31%),ELF评分也显示出类似趋势。这一结果提示NASH的纤维化进展并非单向的线性过程,传统的临床试验终点的设定可能存在一些局限性。尽管目前肝活检组织学检查仍是诊断和评估纤维化的金标准,磁共振弹性成像(magnetic resonance elastography,MRE)等精确且量化的纤维化评估工具可以提供一定的补充。另外,由于本研究中大多数患者患有进展期纤维化,正如作者所言,更应该延长观察时间,将肝病并发症(门脉高压性出血、腹水、脑病或肝癌)作为主要终点用于疗效评估,为此我们仍可继续期待3期研究的结果。
安全性方面,与其他GLP-1RA药物类似,胃肠道反应仍是
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