替诺福韦二代/韦立得(TAF)获批作为慢乙肝的一线口服药物?

2021-02-01 作者: 康必行-小喆

  富马酸丙酚替诺福韦(TAF)在中国正式上市。但在此之前,有关TAF的“传说”可是流传了许久,为什么它能以1/10的剂量发挥同等的疗效并且降低对肾脏、骨骼的不良影响[与替诺福韦二吡呋酯(TDF)相比],它的肝脏靶向机制如何理解?在韦立得®的上市会上,TAF的发明人,吉利德科学全球研发执行副总裁,William A Lee博士回顾了TAF的研发历程。从这个历程中,我们看到了科学家们只求更好的决心。

  要减少药物引起的肾损伤,归根结底是减少替诺福韦在外周的暴露。解决这个问题的途径包括两方面:一方面,提高替诺福韦前体药物在血浆中的稳定性,优化细胞内的代谢,从而提高细胞内的药物浓度;另一方面,则是降低细胞外的药物浓度,减少药物对肾脏骨骼的影响。

  经过对大量分子实体药物的筛选和测试,经过反复的失败、尝试、权衡,十几年后,Lee博士及同事终于获得了TAF。

  TAF通过被动扩散和主动摄取(通过两个肝吸收转运蛋白--有机阴离子转运多肽1B1和1B3,OATP1B1和OATP1B3)两种方式进入肝细胞,被动扩散是进入肝细胞的主要机制。进入肝细胞后,TAF主要由羧酸酯酶1(CES1)水解,组织蛋白酶A在其活化中起次要作用。TAF主要经粪便排泄,不到1%经肾脏排泄。

  TAF具有高蛋白结合率(80%);其体外血浆半衰期达90 min,达TDF的200倍(0.4 min),在血浆中更稳定。靶向递送至肝细胞和外周血单核细胞。TAF能通过多个步骤被肝细胞有效地摄取和活化,使肝细胞内维持高浓度的活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐(TFV-DP)。在犬体内的药代动力学研究表明,肝脏能高效摄取TAF,摄取率约65%[11]。这与OATP1B1和OATP1B3在肝细胞的表达有关。

  鉴于以上特征,TAF与TDF相比,有着显著更低的替诺福韦(TFV)Cmax、更高的分布容积和更长的消除半衰期和显著改善的组织分布。25 mg或更少剂量的TAF与300 mg剂量的TDF相比,剂量不到1/10,全身暴露减少90%以上,而肝细胞中抗病毒活性成分TFV-DP的浓度却达到5倍以上,抗病毒作用相似。

  AASLD2018上公布了TAF对比TDF治疗HBeAg阳性或HBeAg阴性慢乙肝III期临床试验的144周数据,其结论与前期48周、96周的结论[16~19]保持一致,显示TAF长期用药可维持高病毒学抑制,疗效与TDF相似,用药3年无耐药发生,同时患者肾脏和骨骼的安全性优于TDF.这些结果支持TAF在全球各地相继获批应用,支持TAF先后获得EASL指南和AASLD指南等权威指南的推荐,作为慢乙肝的一线口服药物。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信!

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