劳拉替尼(Lorlatinib)始终能够作为ALK/ROS1耐药最终保底的药物！

　　新型冠状病毒疫情肆虐，大家每天都思虑重重。为了调节下大家的心情，今天给大家传递一点正能量：第三代ALK抑制剂劳拉替尼（Lorlatinib,商品名：解码乐）目前在中国香港上市，获批用于治疗克唑替尼治疗进展后或至少一种ALK抑制剂治疗进展后的ALK阳性晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者。这不仅给ALK抑制剂耐药患者带来了希望，对于ROS1肺癌患者来说也是一大喜讯。

　　劳拉替尼由辉瑞研发生产，其优势在于患者在接受了多种其它ALK抑制剂治疗耐药之后，Lorlatinib还可能有效，因此被称为强效保底药。而且，由于其血脑屏障通透性高，对发生中枢神经系统转移的非小细胞肺癌可发挥较好的效力。适用于治疗ALK阳性和ROS1阳性晚期NSCLC.2018年9月12日，其在日本获批上市。2018年11月，FDA正式批准上市，2019年3月，欧洲药品管理局（EMA）批准上市。

　　劳拉替尼获批是基于一项I/II期临床试验（B7461001）结果。这是一项非随机，剂量递增，多队列，多中心的Ⅱ期临床研究。在这项试验中，招募了215例既往接受过≥1种ALK抑制剂治疗的ALK+非小细胞肺癌患者，69%的患者有过脑转移病史。总体患者的有效率为48% （95% CI: 42%, 55%），中位DoR（缓解持续时间）为12.5个月 (95% CI, 8.4-23.7)，颅内缓解率为60% （95% CI 49%, 70%）。安全性方面，最常见的不良反应(≥20%)是水肿、周围神经病变、认知效应、呼吸困难、疲劳、体重增加、关节痛、情绪效应和腹泻。最常见的严重不良反应是肺炎(3.4%)、呼吸困难(2.7%)、发热(2%)、精神状态改变(1.4%)和呼吸衰竭(1.4%)。

　　作为全新一代的ALK抑制剂，劳拉替尼的优势在于：患者在接受了多种其它ALK抑制剂治疗耐药之后，劳拉替尼还可能有效，可大大延长患者的生存期！

　　劳拉替尼治疗ROS1阳性的晚期NSCLC

　　在一项开放标签的单臂I/II期临床试验中，2014年1月22日-2016年10月2日，招募了69例组织学确诊的ROS1阳性的有无CNS转移的晚期NSCLC患者，ECOG表现评分0-2分。予以劳拉替尼100mg/日口服，21天一疗程，直到病情进展或出现不可耐受的毒性或撤出研究或死亡。主要终点是总体和颅内肿瘤反应。

　　其中21例（30%）未采用过TKI治疗（A组），40例（58%）既往仅接受过克唑替尼这一种TKI药物治疗（B组），另外8例（12%）患者既往接受过一种非克唑替尼的ROS1 TKI或两种及以上的ROS1 TKIs治疗（C组）。平均随访时间为21个月，13例（62%）A组患者和14例（35%）B组患者获得客观缓解。11例A组患者中有7例（64%）、24例B组患者中有12例（50%）获得颅内缓解。最常见的3-4级治疗相关的不良反应是高甘油三酯血症（13/69，19%）和高胆固醇血症（10，14%）。重度治疗相关的不良反应5例。无治疗相关死亡。

　　劳拉替尼在ROS1阳性的晚期NSCLC患者中表现出了临床活性，包括CNS转移患者和之前使用克唑替尼治疗的患者。

　　总之，无论之前使用过几种TKI靶药包括化疗，劳拉替尼始终能够作为ALK/ROS1耐药最终保底的药物，并且在各线治疗中都表现出强劲的颅内控制力！

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