奥希替尼(AZD9291)可挽救EGFR罕见突变阿法替尼耐药患者

       EGFR突变又可以从突变频率及治疗难易度上分成EGFR常见突变、EGFR罕见突变及EGFR  20ins突变三大类。其中EGFR罕见突变约占非小细胞肺癌EGFR基因突变的10%~18%。EGFR罕见突变的患者因对市场上的EGFR抑制剂的反应各不相同，所以其治疗难度也更高。FDA批准了用阿法替尼治疗EGFR罕见突变中G719X,L861G和S768I三类突变的患者，这些人占了EGFR突变患者的3%~5%。但是当患者对阿法替尼产生产生抗性之后，我们又该使用何种治疗方式，尤其是没有T790M突变的患者需要使用何种治疗方式，还亟待我们去探索。在这里，我们报告了对阿法替尼产生耐药性的G719A / R776C突变患者对奥西替尼的持续反应，这可能为EGFR罕见突变类患者提供了有效的后续选择。

　　真实案例分享

　　1、患者就诊情况：

　　患者，男，81岁，轻度吸烟者，曾有高血压，II型糖尿病，冠状动脉疾病和切除的尿路上皮乳头状瘤的病史，于2016年6月检测发现：右肺上叶有4.8 cm肿块，双侧肺结节，并发现大的心包积液。肺块的活检显示为肺腺癌，组织的二代测序结果显示患者为EGFR突变中的G719A和R776C突变以及ARID2 G514fs突变。

　　基因检测结果

　　重点部分放大

　　2、最终确诊：

　　为G719A和R776C以及ARID2 G514fs多基因突变的肺腺癌。

　　3、治疗过程：

　　3.1、2016年7月22日~2017年3月15日：每天30mg阿法替尼，使用后不久，心包积液消失。

　　3.2、2017年3月17日~2017年5月20日：病人产生包括G1恶心呕吐，G1腹泻，G1咳嗽和G1肌酐升高在内的多种毒性诱导的副作用的发展，用药降至20mg/天。

　　3.3、2017年5月22日~2018年7月16日：CT检查结果较好，用药恢复至30mg/天。

　　3.4、肺部病变持续增长：在阿法替尼治疗后的11和26个月，通过基于NGS的循环肿瘤DNA分析，均未检测到T790M或其他经过验证的获得性耐药机制（例如MET扩增）的存在。

　　3.5改用奥希替尼治疗：患者开始接受每日80 mg的奥西替尼治疗，并显示呼吸困难明显改善，胸膜和肺结节数量减少，右上叶肿块稳定。治疗耐受性良好且仍在继续。他发展为轻度的G1腹泻（在阿法替尼治疗期间不及腹泻严重）和G1疲劳，不需要减少任何剂量。

　　整个用药流程

　　经对比肿块未见增长

　　4、结果：

　　在最近一次访问中，他总体感觉良好，没有任何急切的担忧。

　　据我们所知，这是患有复杂的罕见EGFR G719A / R776C突变的晚期肺腺癌患者的首例报道。关于罕见突变的可用数据较少，对于这类罕见突变的患者，如何治疗仍是一大热点问题。

　　在罕见的EGFR突变中，G719X是18外显子突变（包括G719A,G719S和G719C）中最常见的。在一项针对非小细胞肺癌的研究中，约有0.7％（11/1639）的患者患有EGFR G719A突变。而在20外显子中R776C突变怎很少，只有0.1％的病例（1/1639）有EGFR R776C突变。与常见突变相比，罕见EGFR突变对TKI的敏感性定义不明确，这是因为临床试验中有少量携带此类突变的患者。尽管已证实20外显子插入对EGFR TKI的抗性，但数据仍表明EGFR TKI对18外显子和某些20外显子突变的活性。与第一代或第三代药物相比，G719A对第二代EGFR TKI更敏感。因此携带这些突变的患者种，阿法替尼的ORR会相对高于第一代药物的ORR.但是，有关R776C对EGFR TKIs敏感性的数据却很少。在复杂突变的可用研究中，尽管响应率根据伴随的突变而有所不同，但总体响应率（ORR）通常高于与个别罕见单突变相关的响应率。某个基因突变可能在非小细胞肺癌中起主要作用，并且可以预测通过此突变EGFR TKIs的治疗效果。根据阿法替尼在这种情况下的功效，我们推断G719A在肿瘤发生中起主要作用。

　　尽管阿法替尼仍然是唯一经FDA批准的抑制剂，适用于具有罕见EGFR突变的肺癌患者，但在阿法替尼耐药后的用药方式，仍未有好的选择。到目前为止，一些针对不常见的EGFR突变但非T790M的患者，不允许事先使用任何EGFR TKI（例如阿法替尼），使用奥希替尼进行Ⅱ期临床试验和一些病例报告，其初步结果表明，总缓解率为50％，无进展生存期为8.2个月。对于这些特定患者，对阿法替尼的潜在耐药机制仍有待明确建立。降低阿法替尼的剂量可能会导致耐药性的发展，但这可以通过使用全剂量的奥希替尼来克服，一些研究者通过研究得出结论，EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者仍可能对EGFR TKI作出反应。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.

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