仑伐替尼/乐伐替尼(Lenvatinib)对抗肝癌转化治疗迎来新的进程

       攻克肝癌任重道远  改善中晚期患者生存是终极目标

　　樊嘉院士首先指出，我国是肝癌大国，与欧美国家不同，我国肝癌患者疾病背景特色显著，80%以上的患者伴有乙型肝炎病毒（HBV）感染，且多数确诊时已是中晚期。攻克肝癌任重道远。令人欣喜的是，近年肝癌研究成果频频。系统治疗进展迅速，药品种类日益增多，靶向治疗取得突破性进展，免疫治疗风生水起，系统化疗再上层楼，各类系统治疗药物间的相互联合，系统与局部治疗的协同探索，也都在兼程并进。新药和新治疗方案如雨后春笋纷纷涌现，也催生了肝癌治疗理念的变化。我国《原发性肝癌治疗规范》从第一版发布到第二版更新花了6年，而仅仅间隔2年，2019年就再次更新，正是体现了肝癌诊治进展的飞速发展。

　　樊院士强调，我国目前仍有70%~80%的肝癌患者确诊已属于中晚期，过去关于介入治疗、门脉癌栓放疗等方法的探索收效不大。索拉非尼是首个用于肝癌的靶向药物，其后，疗效优于索拉非尼的仑伐替尼问世，为不能手术患者的转化和延长生存提供了机会。免疫治疗的发展也使我们看到其单药带给HCC的获益，那么，靶向与免疫治疗强强联合，会否带来1+1＞2的结果？这正是中山医院团队开展仑伐替尼联合PD-1单抗治疗研究的初衷。樊院士强调，无论综合治疗、转化治疗还是精准治疗，我们的目的都是为了让更多的肝癌患者获益，改善中晚期不能手术患者的临床疗效。

　　解析仑伐替尼研究数据   展现中国肝癌学者风采

　　孙惠川教授深入浅出地介绍了两项仑伐替尼联合免疫药物治疗肝癌的研究。他首先指出，多数的原发性肝癌患者在诊断时就已经失去了手术根治的机会，因此，如何将不可切除肝癌转化为可切除是我国肝癌外科治疗当前面临的主要问题之一，也是这两项研究的核心问题。

　　“仑伐替尼联合PD-1单抗一线/二线治疗不可切除/晚期HCC的真实世界研究”纳入了77例晚期肝癌患者，仑伐替尼联合PD-1抗体联合方案用于一线和二线治疗，分别取得了60.5%和43.8%的客观缓解率（ORR）（mRECIST），即达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR），这一结果明显优于既往靶向单药治疗肝癌的数据，也与国际上联合方案的研究结果相似。其中43例（72.9%）患者是将联合方案作为一线治疗使用，有6例（10.2%）患者因肿瘤缩小而进行了手术，实现R0切除。

　　在安全性方面，这项研究显示联合治疗方案的安全性可控。总的来说，仑伐替尼联合抗PD-1单抗的组合是临床医生较为熟悉的用药方法，副反应处理上医生都有很多应对措施。今后，对于药物安全性及选择上，还需要更多的真实世界数据和临床经验积累来选出合适的治疗人群。

　　孙教授强调，真实世界研究患者入组条件相对临床研究宽松，其结果更能让医生和患者真实感受到治疗方案的效果，这项研究所取得的ORR是一个“非常大的进步”。

　　另一项研究是关于晚期肝癌的转化治疗。所谓转化治疗是指将初始无法手术切除的肝癌患者，经过药物联合治疗之后，转化为可切除的肝癌。研究纳入60例患者，经仑伐替尼联合PD-1单抗治疗后，11例患者转化为可切除，其中9例已完成手术，这些患者在治疗前或已出现门脉癌栓，或因原发灶较大、余肝不足而无法切除，目前7例维持无瘤状态。这一结果提示转化治疗模式确实可以使一些晚期肝癌患者获得根治的机会。当然，该结果还需要更长时间的随访，并且希望日后能有对照研究来进一步证实转化治疗的价值。孙教授强调，这一结果有非常大的借鉴意义，开启了肝癌治疗研究一个重要的领域，或将推动更多的转化研究。

　　纵横捭阖  深究肝癌治疗排兵布阵之道

　　周俭教授指出，仑伐替尼联合免疫制剂的两项研究结果喜人，仑伐替尼联合PD-1单抗一线/二线治疗不可切除/晚期HCC的ORR分别达到41.9%和25.0%（RECIST V1.1）；其中6例患者因肿瘤缩小而实现R0切除。既往我们在这类患者中尝试过介入治疗如肝动脉插管、连续肝动脉灌注化疗等等，但靶向联合免疫治疗的探索报道非常少，这项研究一次报道了6例转化疗效非常好的病例，虽然数据还比较少，但已经显示出靶向联合免疫治疗方案的潜力，为中晚期患者治疗带来了“希望之光”。未来我们还需要进行大样本研究，如能再现这一结果，或将改变传统治疗的途径，改写指南。

　　靶向与免疫药物联合是有理论基础的。近年的大量研究已经显示，以PD-1或PD-L1单抗为基础的免疫治疗为化疗、靶向治疗等传统治疗方案起到了“催化剂”作用。同时，免疫治疗可重塑免疫微环境，使得肿瘤内血管正常化，有益于免疫细胞对肿瘤细胞的攻击。多靶点受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂仑伐替尼可抑制肿瘤组织的血管内皮生长因子受体（VEGFR），阻断肿瘤血管生成，对于免疫治疗药物作用的发挥也起到促进作用，因此，仑伐替尼联合PD-1单抗可以达到1+1＞2的作用。

　　周教授还强调，肝癌治疗目前已有很多方法，如何将新兴的免疫治疗和靶向治疗与传统的外科和介入治疗结合，合理排兵布阵，非常重要，还需要很多研究来探索，但毫无疑问，我们的研究都是为了患者生存获益最大化。由于时间较短，该研究结果目前只报道了ORR指标，在临床上并非所有的ORR都能转化为总生存（OS），但毋容置疑，该研究让我们在将不可切除肝癌转化为可切除的探索之路上看到了曙光。

　　转化研究大有可为  企业与临床应紧密合作

　　樊嘉院士高屋建瓴地指出，肝癌转化研究至关重要，目前中国抗癌协会（CACA）肝癌专业委员会已经成立了转化治疗协作组。转化研究必须建立在坚实的基础研究之上，他指出，我们目前在基础研究方面已有很多成果，如基于miRNA的肝癌早期诊断，以及基于循环肿瘤细胞和ctDNA的液体活检技术，又如对肝癌分子分型和异质性的深入理解， 再如PDX动物模型以及生物治疗和细胞治疗手段的推进，都亟待将其转化到肝癌临床治疗实践中。

　　他强调，转化研究仅有医生和研究人员远远不够，还要有企业的参与。企业要对相关领域的基础进展有深刻的理解，才能在此基础上开发新药和完成临床前及临床研究，在这个历程中，企业大有可为。企业只有和临床紧密合作，产学研一体，才能形成临床需要和能够获批适应证的产品，否则就是空中楼阁。他呼吁，临床、研究和企业要充分合作，同心协力，为肝癌开发出更多的治疗方案，让病人更大获益，最终彻底攻克肝癌。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.

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