卢卡帕利(RUCAPARIB)用于维持治疗铂敏感复发性卵巢癌

2017年ESMO会议上公布了ARIEL3试验数据，卢卡帕利组的无进展生存（PFS）显著长于安慰剂组，基于此，2018年美国食品药品监督管理局（FDA）批准卢卡帕利用于对铂类化疗有完全或部分反应的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗的维持治疗。该文分析评估了ARIEL3试验的探索性进展后终点和更新的安全性数据，于近日发表在《柳叶刀·肿瘤》（Lancet Oncology）上。

　　ARIEL3是一项多中心、随机、安慰剂对照、双盲的Ⅲ期临床试验，入组患者为≥18岁的高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌铂敏感患者，美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分0或1分，既往至少接受过两次以铂类为基础的化疗，并经最后一次铂类化疗后有所缓解。研究共纳入564例患者，按照2:1的比例随机分配至卢卡帕利维持治疗组和安慰剂组。

　　主要终点是研究者评估的无进展生存（PFS），次要终点为总生存（OS），目前OS数据在本次分析中暂不成熟。本次分析主要报道了几个探索性终点数据：

　　1、 CFI:无化疗间隔；

　　2、TFST:从患者随机分配入组开始到维持治疗后出现疾病进展需要行第一次后续治疗或死亡时，这段时间称为TFST；

　　3、PFS2：从患者随机分配入组开始至接受二线治疗出现疾病进展或死亡时为止，这一时段称为PFS2；

　　4、TSST:从患者随机分配入组开始到需要行第二次后续治疗或死亡时，这段时间称为TSST.

　　研究结果

　　2014年4月7日至2016 年7月19日期间，共入组564例意向性治疗人群（ITT人群），随机接受卢卡帕利（n=375）或安慰剂（n=189）治疗。其中包括几个队列， BRCA突变组（n=196），其中包括卢卡帕利组130例和安慰剂组66例；同源重组缺陷（HRD）组（n=354），其中包括卢卡帕利组236例和安慰剂组118例，详细队列请见图1.

　　截止日期为2017年12月31日，中位随访时间为28.1个月。卢卡帕利组有60（16%）例，安慰剂组有5（3%）例患者疾病尚未进展，仍在接受治疗。分析结果显示卢卡帕利组的CFI、TFST、PFS2、TSST明显长于安慰剂组（图2）。

　　在BRCA突变组中，卢卡帕利组和安慰剂组的中位CFI为20.8个月vs8.7个月（HR=0.28，P＜0.0001），中位TFST为18.9个月vs7.2个月（HR=0.28，P＜0.0001），中位PFS2为26.8个月vs18.4个月（HR=0.56，P=0.0040），中位TSST为28.8个月vs17.7个月（HR=0.53，P=0.0022）。

　　在HRD组中，卢卡帕利组和安慰剂组的中位CFI为18.0个月vs9.1个月（HR=0.40，P＜0.0001），中位TFST为16.4个月vs7.4个月（HR=0.39， P＜0.0001），中位PFS2为25.3个月vs18.4个月（HR=0.66，P=0.0042），中位TSST为26.2个月vs19.0个月（HR=0.67，P=0.010）。

　　在ITT人群中，卢卡帕利组和安慰剂组的中位CFI为14.3个月vs8.8个月（HR=0.43，P＜0.0001），中位TFST为12.4个月vs7.2个月（HR=0.43，P＜0.0001），中位PFS2为21.0个月vs16.5个月（HR=0.66，P=0.0002），中位TSST为22.4个月vs17.3个月（HR=0.68；P=0.0007）。

　　最新的安全性评估与既往报道一致，最常见的3级及以上不良反应为贫血或血红蛋白降低（卢卡帕利组 22% vs 安慰剂组 1%）。因治疗引起的严重不良反应见于卢卡帕利组22%的患者和安慰剂组11%的患者，常见症状为贫血、呕吐以及发热。既往报道了2例治疗相关死亡；本次分析未增加新的治疗相关死亡病例。

　　通过对探索性进展后终点分析结果显示，在复发性卵巢癌患者进展后，卢卡帕利维持治疗具有持久的临床获益，接受卢卡帕利维持治疗患者的中位CFI、TFST、PFS2和TSST均显著长于安慰剂组，且无论突变状态如何，所有队列的探索性进展后终点均有临床获益。CFI的延长表明接受卢卡帕利治疗的患者能够延长开始新的化疗时间，这使他们有更多的时间从先前化疗的副作用中恢复过来。而PFS2的分析结果进一步证实了卢卡帕利维持治疗的临床获益。在ITT人群中，卢卡帕利组的中位PFS2是安慰剂组的1.5倍。PFS2–PFS1分析表明，卢卡帕利维持治疗不会对患者从后续治疗中获益的可能性产生不利影响，反映了在后续治疗中疾病控制和维持治疗的效果。目前包括分析的局限性研究仍在进行中，长期随访数据仍在继续收集中。此外，总体生存率数据还不成熟。CFI、TFST、PFS2和TSST分析数据表明与安慰剂相比，卢卡帕利维持治疗可以有意义的推迟开始进一步治疗，并且不影响首次进展后接受后续治疗的可能性。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.

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