曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗蒽环类新辅助治疗3年随访结果

　　TRAIN-2：曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗 +/-蒽环类新辅助治疗3年随访结果

　　TRAIN-2 III期临床研究是第一项评估无蒽环类化疗联合PH双靶用于早期HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗的临床研究。该研究初步结果已证实：蒽环类/无蒽环类化疗联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗新辅助治疗呈现相似获益（pCR为67% vs. 68%, p = 0.75），本次ASCO报道3年随访结果，包括EFS，OS和安全性。

　　438例患者被随机分至FECT-PTC-Ptz组（5-氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺、紫杉醇、卡铂+HP）和PTC-Ptz组（紫杉醇、卡铂+HP）。中位随访49个月：

　　FECT-PTC-Ptz组的3年EFS率为92.7%（95%CI 88.3-96.2），而PTC-Ptz组为93.5%（95%CI 90.4-96.6）。FECT-PTC-Ptz组的3年OS率为97.7%（95%CI 95.7-99.7），PTC-Ptz组为98.2%（95%CI 96.4-100）。与接受PTC-Ptz的患者相比，接受蒽环类药物的患者LVEF值比基线降低了≥10％和LVEF值<50%更为常见（8% vs. 3%, p = 0.044）。

　　TRAIN-2研究3年随访结果提示含PH双靶联合蒽环或无蒽环新辅助方案疗效相当，但含蒽环方案的心脏毒性相对更大。因此所有II-III期乳腺癌患者均可考虑采用PH双靶联合卡铂-紫杉的新辅助疗法。

　　KAITLIN研究初步分析：T-DM1+帕妥珠单抗在HER2阳性早期乳腺癌高危患者的探索

　　HER2阳性EBC的标准治疗是化疗加1年抗HER2靶向治疗。KAITLIN研究旨在探索通过T-DM1替代紫杉和曲妥珠单抗（H）来提高疗效并降低毒性，是一项III期随机开放标签研究，纳入1846例HER2阳性早期患者，术后9周内，按照1:1比例随机纳入T-DM1组[AC-KP]或紫杉醇组（AC-THP）。主要终点是淋巴结阳性和ITT人群的iDFS。次要终点包括OS，PRO和安全性。

　　KAITLIN试验未达到主要终点。AC-KP相较AC-THP的IDFS没有显著的统计学差异，淋巴结阳性患者中，两组3年 IDFS分别为AC-KP组92.7%，AC-THP组94.1%，ITT人群中分别为93.1%和94.2%，但这在高危患者中的IDFS率已经非常高了。AC-THP和AC-KP的3级不良事件（AEs）（55.4% vs 51.8%）和严重不良事件（SAEs）（23.3% vs 21.4%）发生率相似。患者报告结局中AC-KP组更优。

　　进一步验证：PH双靶联合化疗仍是HER2阳性早期高危患者的标准辅助治疗方案。

　　PH双靶联合内分泌治疗用于HR+/HER2+早期乳腺癌患者的新辅助治疗研究：WSG-TP-II研究首次疗效数据公布

　　WSG-TP-II研究是首个在HR+/HER2+早期乳腺癌患者中对比PH双靶(帕妥珠单抗 +曲妥珠单抗)联合新辅助化疗vs联合内分泌治疗的前瞻性研究。207例符合入组条件的患者随机分为两组接受12周PH双靶+标准内分泌治疗（n=100）或PH双靶+紫杉醇周疗（n=107）。主要终点为12周时的pCR(ypT0/is/ypN0)，次要终点包含安全性终点，DFS/OS，转化性研究指标，Qol。结果显示联合内分泌治疗组pCR率23.96%(95% CI: 16-34%)，联合紫杉醇治疗组pCR率56.86%(95% CI: 47-67%)，OR值0.24，95% CI: 0-0.46，p＜0.001。多因素回归分析显示，HER2 IHC3+与pCR显著相关。两组治疗耐受性均良好，联合紫杉醇治疗组发生13例SAE，联合内分泌治疗组发生9例SAE。PAM50及Qol分析正在进行中。

　　PHERGain研究：通过FDG-PET/CT代谢反应调整治疗策略可使部分早期乳腺癌患者无需辅助化疗

　　曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（HP）联合化疗在HER2阳性EBC中获益明显。通过18F-FDG-PET/CT（PET）评估新辅助HP的早期代谢反应，可能指导化疗降级。

　　PHERGain研究共纳入376例患者。其中队列A和队列B 1:4随机。新辅助阶段队列A给予6个周期TCHP，队列B中2个周期PH±ET后根据PET评估结果，若为反应组继续原方案6周期，否则改TCHP*6周期。研究主要终点是队列B中PET反应组的pCR率及队列B的3年IDFS率。

　　队列B中PET反应组的pCR率37.9%，非反应组的pCR率25.9%。队列A的pCR率57.7%，PET反应组的pCR率65.6%，非反应组pCR率10%。

　　新辅助阶段的3-4级AEs在队列A和队列B反应组中分别为58.8%和3.1%。PET反应组接受HP±ET可以达到近40%的pCR率，无化疗方案安全性更高，等待长期随访结果。

　　中国之声：HER2阳性乳腺癌新辅助治疗EC-TH方案 VS. TCH方案，TCH更胜一筹

　　新辅助TCH方案对比EC-TH方案治疗HER2阳性乳腺癌的随机对照II期临床研究：neoCARH研究

　　BCIRG-006研究随访结果显示在可手术的HER2阳性乳腺癌患者中，辅助治疗TCH方案对比AC-TH方案10年DFS和OS相似，但是毒性更低。但是迄今为止尚没有头对头对比EC-TH方案和TCH方案的新辅助研究。neoCARH 研究旨在比较TCH和EC-TH新辅助治疗可手术HER2阳性乳腺癌的疗效和安全性。140例患者随机分配到EC-TH组或TCH组。主要研究终点为病理完全缓解率（ypT0/is ypN0）。EC-TH组病理完全缓解率为38.5% (25/65, 95% CI 26.6–50.2) ，TCH组病理完全缓解率为56.1%（37/66，95% CI44.1–68.0），p=0.044。EC-TH组保乳率为23.1%（15 /65），TCH组保乳率为31.8% (21/66) ，两组间保乳率比较没有统计学差异，p=0.262。

　　HER2阳性早期乳腺癌患者的新辅助治疗TCH方案可能优于EC-TH方案，期待长期随访来验证本结果。

　　新辅助non-pCR患者接受T-DM1治疗结局与生物标志物相关性探索

　　KATHERINE研究：T-DM1治疗non-pCR乳腺癌患者的治疗结局

　　KATHERINE研究已证实新辅助治疗后non-pCR的患者接受T-DM1治疗能够显著降低疾病复发风险。在所有的生物标志物亚组中T-DM1较H的IDFS获益一致。

　　1363名患者（91.7%）为PIK3CA突变。T-DM1的iDFS获益与PIK3CA突变状态无关（突变：HR 0.54；95%CI 0.23-0.90；非突变：HR 0.48；95%CI 0.35-0.65）。

　　HER2表达高在H组与预后差相关（HR 2.02；95%CI 1.32-3.11），而在T-DM1组中则无相关性（HR 1.01；95%CI 0.56-1.83），提示与耐药机制相关，而T-DM1可能克服耐药。PD-L1表达高在H组与预后好相关（HR 0.66；95%CI 0.44-1.00），但在T-DM1组中无相关性（HR 1.05；95%CI 0.59-1.87）。

　　放疗联合曲妥珠单抗未显著降低导管原位癌术后同侧肿瘤复发风险

　　NSABP B-43：原位导管癌乳房切除术后患者，对比放疗，曲妥珠单抗联合放疗的初期结果

　　NSABP B-43 III期临床研究旨在评估在DCIS患者中，与RT相比，T+RT预防同侧乳腺癌、同侧皮肤癌或同侧DCIS复发（IBTR）的疗效。中位随访时间为79.2个月，1965例患者完成RT：RT组为988例（98.3%），RT+T组为977例（98.1%）。

　　共发生114例IBTR事件：RT组中63例，RT+T组中51例（HR=0.81，95%CI：0.56-1.17，p=0.26）。38例是浸润性的：RT组为18例，RT+T组为20例（HR=1.11，95%CI：0.59-2.10，p=0.74）。76例为DCIS：RT组为45例，RT+T组为31例（HR=0.68，95%CI：0.43-1.08，p=0.10）。

　　较RT组，RT+T组将IBTR率降低19%，无统计学差异，并未达到将IBTR率降低36%的预设目标。

　　HER2阳性晚期乳腺癌吡咯替尼III期临床试验结果

　　PHOEBE：吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2+转移性乳腺癌疗效优于拉帕替尼联合卡培他滨

　　吡咯替尼是靶向HER1、HER2、HER4的不可逆小分子酪氨酸激酶抑制剂。III期PHOEBE研究入组HER2阳性转移性乳腺癌患者，既往接受过曲妥珠单抗和紫杉和/或蒽环，针对转移性疾病至多2线化疗，随机分为两组接受吡咯替尼+卡培他滨（n=134）或拉帕替尼+卡培他滨（n=133），主要终点PFS。

　　基线特征中吡咯替尼组既往晚期接受曲妥珠单抗治疗59%，新/辅助56%，两者均有 14.9%，对曲妥珠单抗耐药患者37例（耐药定义为辅助曲妥珠单抗6个月内复发和/或晚期曲妥珠单抗3个月内进展）占27.6%，敏感患者72.4%。卡培他滨组既往晚期接受曲妥珠单抗治疗占比更高，约67.4%。

　　吡咯替尼组中位PFS较拉帕替尼组显著延长（12.5 vs. 6.8个月；HR 0.39 [95% CI 0.27–0.56]; 统计检验：P<0.0001)。研究者评估PFS分别为11个月vs. 5.6个月。曲妥珠单抗耐药患者中，吡咯替尼组亦显示PFS获益（12.5 vs 6.9个月；HR 0.60 [95% CI 0.29—1.21]）。OS还未达到。≥3级AEs两组发生率分别为57.5%和34.1%，≥3级腹泻发生率30.6% vs. 8.3%, 严重的治疗相关AE分别为6%和1.5%。

　　HER2阳性乳腺癌免疫治疗初探：免疫治疗联合T-DM1

　　帕博利珠单抗加T-DM1治疗转移性 HER2+ MBC 的 Ib 期研究

　　T-DM1是HER2阳性乳腺癌标准二线方案，HER2阳性乳腺癌也含有高水平的免疫浸润，免疫活性水平与预后相关。一项Ib期研究探索了T-DM1加帕博利珠单抗在后线治疗转移性乳腺癌患者时的安全性和有效性。患者未接受过T-DM1治疗，MBC接受过≥1次治疗或在辅助治疗后6个月内复发。共纳入20名患者（中位年龄：54岁），所有患者均接受过曲妥珠单抗、紫杉烷和帕妥珠单抗 治疗。在6例患者中进行剂量探索，未发现剂量限制性毒性。在14例有基线活检结果的患者中确定II期试验推荐剂量（RP2D），RP2D为T-DM1（3.6mg/kg，每三周一次）和帕博利珠单抗（200mg， 每三周一次）。T-DM1加帕博利珠单抗安全可耐受，并显示出临床活性，ORR 20%，CBR50%。可进一步探索免疫相关的预测性生物标志物。

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