来那度胺/雷利度胺用于治疗肝癌效果到底如何？

　　在过去的十年中，雷利度胺（又称来那度胺）已被成功地用于治疗炎症性疾病和癌症，其中FDA批准适应症为：合并地塞米松治疗多发性骨髓瘤（MM）；作为接受过自体造血干细胞移植的MM后的维持治疗。然而很多患者朋友不知道的是它也可以用在肝细胞肝癌上。今天就为大家汇总一下雷利度胺在肝癌（HCC）的各种使用。

　　雷利度胺作用机理

　　雷利度胺是一种免疫调节类药物，该药具备多种作用机制，在体外研究中，雷利度胺有三种主要的作用:1）直接抗肿瘤作用2）抑制血管生成3）免疫调节。在体内，雷利度胺通过抑制骨髓基质细胞的支持，抗血管生成和抗破骨作用，以及免疫调节活性，直接或间接诱导肿瘤细胞的凋亡。在分子水平上，雷利度胺已被证明与泛素E3连接酶相互作用并靶向该酶降解Ikaros转录因子IKZF1和IKZF3。这一机制是出乎意料的，因为它表明，雷利度胺的主要作用是重新定位酶的活性，而不是阻断酶或信号通路的活性，从而代表一种新的药物作用模式。这种机制的一个更具体的含义是，雷利度胺的致畸和抗肿瘤性质是可以被分离。因此后期雷利度胺逐渐从血液肿瘤应用逐渐扩展至实体肿瘤治疗。下面我们一起来详细了解一下该药在晚期肝细胞癌中的应用。

　　单药治疗一线进展的HCC患者

　　在一期开放标签，单臂，研究者自发的II期临床研究中中，评估了雷利度胺作为晚期HCC患者二线治疗方案的安全性和有效性。该试验受试者均经过一线全身治疗进展或不耐受，BCLC分级为晚期HCC，ECOG PS评分为0-1，Child-Pugh肝功能评级为A。受试者口服雷利度胺25mg每天，28天为一个周期，直到疾病进展或死亡。

　　试验结果显示，55名患者入组此次研究，患者无进展生存周期达到6个月的概率为9.1%，mPFS为1.8个月，mOS为8.9个月，没有患者获益完全缓解，7名患者部分缓解，22名患者疾病稳定，DCR 为53.0%。

　　单从试验总体数据上来看，似乎雷利度胺单药治疗一线进展HCC的效果比较一般，但此次临床试验对于雷利度胺生物标志物的探索性研究结果让人眼前一亮，40例基线AFP升高的患者中，17例(43%)有早期AFP的响应。

　　与无应答患者相比，早期AFP应答患者收获较高的疾病控制率(76% vs 22%)。且有较长的无进展生存期(mPFS 5.4 vs 0.9个月)，和更高的反应率。

　　单药雷利度胺的疗效似乎有限，因此衍生出了很多联合的治疗方案。下面为大家介绍两种。但是结果有喜有悲，看观自行判定。

　　雷利度胺联合索拉菲尼

　　研究设计

　　研究为I期开放标签剂量递增3+3模型的临床研究，主要目的为剂量探索和安全性研究。主要纳入标准为Child Pugh肝功能评级为A，之前未接受过系统治疗。索拉非尼的起始剂量为400mg bid，雷利度胺起始剂量为15mg qd并按照5mg进行每一个队列的剂量递增。

　　试验结果

　　5名患者入组，最后结果比较尴尬，所有患者均停止研究，4人因为疾病进展，1人因为自己主观意愿。确诊的最佳反应是PD。无进展生存期中位数为1.0个月(0.9-2.8个月)，总体中位数为5.9个月(3.68-23.4个月)。

　　雷利度胺联合7080

　　乐法替尼（E7080）相信许多对肝癌领域有所关心的朋友们都略知一二，2017年ASCO年会上报道了该药一线头对头比较索拉非尼治疗晚期HCC的疗效和安全性的数据，乐法替尼有效率ORR是索拉非尼2倍多（24.1%vs9.2%），mPFS明显优于索拉非尼（7.4vs3.7个月），并且整体不良反应两药类似。那么雷利度胺和索拉非尼的联合究竟是怎样？我们可以了解一下这一例个案（个案表现为极大的个体差异性，不能够作为绝对的参照标准，仅为一个思路）。（案例来源网络）

　　患者中年男性，由于肝区疼痛一个多月就诊。后经影像学检查显示门静脉癌栓，右肝有巨大肿瘤并有少量出血，病灶体积为12.4cm×13.3cm×19cm。

　　病人由于病情严重无条件手术放疗，因此只能通过靶向药来缓解病情，方案为E7080联合雷利度胺。初期患者全身疼痛症状加重，添加中医治疗。

　　2016年1月9日，病人开始把E7080加大了剂量，增加到15毫克。靶向联合药物治疗3个月后，即2016.3，患者于中国武警总医院复查，结果显示肝部肿瘤缩小三分之一肝功正常，甲胎正常。

　　2016年8月再次去复查，肿瘤缩小一半，各项化验基本正常，化验指标显示有了超强免疫力。复查回来后继续使用E7080和雷利度胺、中药来治疗。

　　2016年12月末，病人再次去北京复查时，原发肿瘤病灶已沒有活性，为防止复发，病人一直使用E7080和雷利度胺两药联合，配合中药调理来治疗疾病。这名病人靶向治疗到现在已经20多个月，肝部肿瘤病灶完全坏死，目前身体状态良好。

　　雷利度胺在肝癌的使用有成有败，很难单用，建议可在主要的靶向治疗的基础上尝试添加雷利度胺，说不定可起到增效减瘤之效。

　　患者如果有用药需求请咨询康必行医学顾问：4006-130-650 我们将竭诚为您解答。

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