奥贝胆酸(Obetix)可以用于哪些病种？治疗哪些疾病？

        奥贝胆酸(Obetix)由美国Intercept 制药公司研发，其化合物专利于2001 年在美国申请，专利号为US7138390，目前尚未在中国申请化合物专利。奥贝胆酸(Obetix)是20年来首个研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物，针对熊去氧胆酸没有充分应答或不能耐受的患者。

　　应用

　　1.在原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cir⁃rhosis， PBC）中的应用

　　PBC患者首选治疗药物为UDCA，但是对于应答不佳的患者，可替代的药物很少。奥贝胆酸(Obetix)则在此背景下被研发应用。在一项研究中招募59例因UDCA治疗效果不佳而中断服药6个月的PBC患者，分为安慰剂、奥贝胆酸(Obetix)10mg和50mg组，共计服药12周，3组碱性磷酸酶（ALP）下降分别为-0.4%、44.0%和37.0%，GGT下降3%、73%和65%，ALT下降4%、37%和35%，提示奥贝胆酸(Obetix)较UDCA能更好地改善患者病情，但奥贝胆酸(Obetix)10mg与50mg的治疗效果差异不明显，提示增加奥贝胆酸(Obetix)的剂量并不能使更多的患者获益。

　　一项为期1年的奥贝胆酸(Obetix)Ⅲ期临床试验显示，既往对UD⁃CA应答不佳的患者，分为安慰剂组、奥贝胆酸(Obetix)10mg组和5mg组，疗效判定标准是ALP不超过正常值上限1.67倍T-BIL正常，或ALP至少下降15%。3组应答率分别为10%、47%和46%。奥贝胆酸(Obetix)5mg组中，经过6个月治疗后对药物没有充分应答的患者，在剩余的6个月将剂量增加到10mg。5 mg剂量组及那些转换到更高剂量的患者中有46%达到研究的主要目标，而最初接受10mg治疗的患者有47%达到研究的主要目标。对达到主要目标的患者进行肝脏检测，结果显示病情好转，而安慰剂组患者的病情有恶化倾向。

　　该组研究数据提示，给予更小剂量的奥贝胆酸(Obetix)治疗，仍有不少患者获益，对于奥贝胆酸(Obetix)的有效剂量还有待评估。尽管奥贝胆酸(Obetix)在治疗PBC中表现出了良好的效果，但仍有部分患者应答欠佳。英国伯明翰大学肝病中心的Hirschfield等联合多国学者完成了一项随机、双盲、对照临床试验，受试者为165例确诊为PBC的患者（其中95%为女性），服用UDCA治疗6个月以上，主要观察ALP的变化。

　　治疗前ALP水平为1.5~10.0倍正常上限，患者被随机分为奥贝胆酸(Obetix)10mg、25 mg和50 mg组，以及安慰剂组，时间为3个月，整个过程所有受试者同时继续服用常规治疗剂量的UDCA。4 组ALP 依次下降2.6%、23.7%、24.7%、21.0%。研究人员继续对78例PBC患者进行了延长疗程的试验，根据治疗反应和瘙痒调整奥贝胆酸(Obetix)剂量，其中61例完成了1年的观察。

　　结果显示，与治疗前ALP[（285±15）U/L]相比，治疗后ALP下降至（202±11）U/L；与安慰剂相比，奥贝胆酸(Obetix)能够显著降低UD⁃CA 治疗应答不佳PBC 患者的ALP、GGT 和ALT水平，10~50mg的剂量均是有效的。研究人员建议奥贝胆酸(Obetix)10mg/d，能获得更好的耐受性，但安全有效剂量范围的评估，还需考虑在后续1年延长疗程中的应用反应，故仍需对长期使用的安全性和有效性进行评估。由于UDCA和奥贝胆酸(Obetix)作用机制不同，二者联合应用效果可能更明显。还有专家提出布地奈德与奥贝胆酸(Obetix)联合治疗PBC的设想，但尚未进行临床观察，暂无法评估疗效。

　　2.在非酒精性脂肪性肝病中的应用

　　非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是代谢综合征在肝脏的表现，通常合并肥胖、血脂紊乱和胰岛素抵抗。可分为2个亚型：单纯性脂肪肝（NAFL）及非酒精性脂肪性肝炎（NASH），NAFL为非进展型，而NASH可进展为肝硬化甚至肝细胞癌。NAFLD目前已经影响到了20%~40%的成人人群，其中约30%NAFLD进展为NASH。研究表明，胰岛素抵抗对NAFLD发病具有重要作用。

　　胰岛素增敏剂，如噻唑烷二酮类药物，已被证实在改善肝脏炎症和脂肪含量方面有一定疗效，但无法阻断NASH所致的纤维化进展。来自美国的一项为期6周的多中心、随机、双盲临床试验，纳入了64例2型糖尿病合并NAFLD的患者，患者被随机分为奥贝胆酸(Obetix)25mg组（20例）、50mg组（21例）和安慰剂组（23例），每日1次，共计6周，评估治疗前后的胰岛素敏感性、转氨酶、血脂、FGF-19、7a-羟基-4-胆甾烯-3-酮（胆汁酸前体）、内源性胆汁酸和肝纤维化标志物。

　　给予小剂量胰岛素注射后，3组胰岛素敏感性分别提高了28.0%、20.1%和-5.5%；治疗组ALT、GGT、胆汁酸前体、内源性胆汁酸均较对照组有明显下降，差异有统计学意义；FGF-19明显升高，25 mg奥贝胆酸(Obetix)组由治疗前的（92±13）ng/L 升至（177±23）ng/L，差异有统计学意义（P＜0.05）；50 mg奥贝胆酸(Obetix)组由治疗前的（79±10）ng/L升至（255±42）ng/L，差异有统计学意义（P＜0.05）；安慰剂组治疗前为（84±13）ng/L，治疗后为（91±11）ng/L，差异无统计学意义（P＞0.05）。

　　3组不良反应发生情况无明显差异。另一项多中心研究将肝脏穿刺明确诊断为NAFLD的患者分为治疗组（奥贝胆酸(Obetix)25mg/d）和安慰剂组，共计服药72周，组织学改善分别为45%和21%。由此提示，奥贝胆酸(Obetix)是治疗NAFLD潜在可行的方案，能够明显改善患者预后。

　　3.在慢性胆汁酸性腹泻中的应用

　　慢性腹泻是临床常见病，发病机制复杂，部分患者是由于胆汁排泄受阻或结合胆盐减少，回肠对胆汁酸吸收减少，大量胆汁酸到达结肠，可引起腹泻，这种腹泻称做胆汁酸腹泻，目前认为与FGF-19产生过少相关。

　　研究了28例慢性腹泻患者（10例原发性胆汁性腹泻、10例继发性胆汁酸性腹泻、8例为特发性慢性腹泻），奥贝胆酸(Obetix)剂量为25 mg/d，2 周后监测，患者FGF-19明显升高（P = 0.007），原发性胆汁性腹泻和继发性胆汁酸性腹泻患者的粪便次数和性状、腹泻指数、腹痛症状和紧迫感得到显著改善，但在特发性慢性腹泻患者则症状改善欠佳。通过对继发于克罗恩病的慢性腹泻患者进行研究，也得出了上述结论。奥贝胆酸(Obetix)有可能使更多的患者受益，改善生活质量。

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