吉列替尼/吉瑞替尼(Gilteritinib)对复发或难治性AML患者有良好的安全性特征？

　　吉列替尼是一种新型、强效、高选择性、口服FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）/AXL抑制剂。用于治疗复发或难治性急性髓系白血病（AML）合并FLT3的成人患者。

　　计算模型研究表明，吉列替尼与ATP结合位点结合，并与F691看门残基相互作用。吉列替尼属于I型激酶抑制剂，通常不受激活环（activation loop）中突变的影响（例如D835的突变）。体外激酶扫谱实验表明，吉列替尼具有抗FLT3、ALK和AXL的活性。基于细胞模型的实验几乎总是可以更好地预估药物在体内的活性。使用多种AML细胞模型，吉列替尼抑制FLT3-ITD突变型自磷酸化的IC50为~1 nM,而对野生型则为~5 nM.使用原代培养的FLT3-ITD AML患者的细胞也可以得到类似的活性数值。2017年6月20日一篇文章发布说FLT3突变的复发或难治性AML患者中，吉列替尼的安全性特征良好，应答持续时间长，总体生存结局令人鼓舞。

　　FLT3是AML最常见的突变基因，高达30%的患者会出现突变。床上，FLT3的内部串联重复突变是化疗后出现快速复发和较差总体生存结局的强烈预测因素。最初的FLT3抑制剂具有较差的生物利用度，有效性不充分，激酶特异性不足，实现应答者少，应答持续时间短。在体外，吉列替尼已经表现出可对FLT3选择性抑制，对具有内部串联重复突变和酪氨酸激酶结构域突变的FLT3受体具有高度有效的活性。有专家研究结果表明：2013年10月15日~2015年8月27日，总共265例患者入组。全分析数据集中，100例（40%）实现了应答，其中的19例（8%）完全缓解，10例（4%）完全缓解且血小板不完全恢复，46例（18%）完全缓解且血液学不完全恢复，25例（10%）部分缓解。应答持续的中位时间为17周（95% CI，14~29）。3例患者在少于1个周期的应答时间内复发，1例患者在复发前具有55周的持续应答时间。中位总生存期为25周（95% CI，20~30）。因此结论为复发或难治性AML患者中，吉列替尼具有良好的安全性特征，并表现出对FLT3的抑制作用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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