克唑替尼/赛可瑞(Crizotinib)是什么？导致克唑替尼产生耐药的原因有哪些？

　　肺癌是全球及我国发病率和致死率最高的疾病，目前我国肺癌新发病率已居全球肺癌发病率和死亡率的第一位。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是肺癌最为常见的组织学类型，约占总体的80% -85%。治疗这种疾病具有代表性的靶向药物是表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKIs)。

　　克唑替尼是一种口服型小分子ATP竞争性的ALK抑制剂，它可以抑制c-Met激酶，破坏c-Met的信号转导通路，进而抑制ALK融合基因，达到抑制肿瘤细胞生长的效果。ALK融合基因在非小细胞肺癌患者中的突变频率约为3%-7%。这个基因突变通常与EGFR或KRAS突变相排斥。使用克唑替尼治疗这类亚型NSCLC患者，其治疗客观缓解率(ORR)达60%，无进展生存期(PFS)达8个月-10个月，总生存期(OS)均显著延长。克唑替尼是继EGFR-TKI类药物用于治疗EGFR突变的NSCLC靶向药物后又一重要的小分子靶向抑制剂，它对带有ALK融合基因阳性的NSCLC患者有非常好的临床效果。

　　但是，由于多种原因导致的耐药问题限制了克唑替尼的应用，那么导致克唑替尼产生耐药的原因有哪些呢？（1）ALK继发性耐药突变：ALK基因突变的非小细胞肺癌患者发生继发性耐药问题，约37%属于ALK继发性耐药突变。这其中又分为ALK激酶区突变(28%)和ALK基因拷贝数扩增 (9%)。ALK激酶区突变是最早明确的耐药机制，其突变种类包括：L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、1151Tins、S1206Y、C1156Y、F1174C和D1203N。其中数量上微占优势的是L1196M。目前发现如患者发生耐药后，其ALK基因发生第二次突变的类型可会包括一种或多种突变形式。（2）驱动基因的转换：ALK基因突变的肿瘤细胞主要靠通过ALK及其下游的信号通路来控制肿瘤细胞的生长和迁移，当使用克唑替尼阻断该信号通路时，由于信号无法传导，这时，肿瘤细胞也许会激活其他的驱动基因及其相关信号通路来取代ALK基因，从而导致耐药的情况发生。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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