吉列替尼/吉瑞替尼(GILTERITINIB)对于耐药机制有着怎样的潜在价值？

       吉列替尼是一种有效的、选择性FLT3口服抑制剂，靶向FTL3与Axl,获批用于携带FLT3突变的复发或难治性急性髓系白血病成人患者。是一款用于急性髓系白血病具有很好的应用潜力的药物

　　EML4-ALK I1171N+F1174I和I1171N+L1198H这两个复合突变对目前所有获批的ALK-TKI都耐药，因此科学家扩大搜寻范围，在更多靶向药中寻找答案。大量实验后，他们发现吉列替尼能很好的杀伤存在这两种突变的肿瘤细胞。这也是他们最初将视线定格在吉列替尼上的原因。

　　经过严谨的实验验证，科学家证实该药作用于NSCLC的ALK通路。那对前代ALK-TKI的耐药突变是否有作用呢？惊奇的是，吉列替尼在较低药物浓度时即对一二代ALK-TKI耐药突变具有很好的抑制效果；体内实验中，对阿来替尼耐药I1171N突变产生的小鼠皮下移植瘤，治疗3个月左右时肿瘤几乎消失。低浓度、高抑制的数据，提示吉列替尼或能在较小不良事件的前提下达到逆转一二代ALK-TKI耐药的效果。

　　令人欣慰的是，对劳拉替尼治疗后出现的多种耐药，吉列替尼在较低浓度下均有抑制效果。此外，对存在ALK I1171N+F1174I复合突变的小鼠皮下移植瘤，经过阿来替尼或劳拉替尼治疗后耐药时采用吉列替尼可以成功逆转；而一直使用吉列替尼治疗的小鼠肿瘤体积一直未见增大，完全缓解持续已达50天。这些结果表明，吉列替尼能“搞定”劳拉替尼耐药；对劳拉替尼治疗常见的I1171N+F1174I复合难治性耐药突变，吉列替尼可起到逆转效果。

　　初步体内外数据表明，吉列替尼对多种ALK-TKI耐药机制具有潜在应用价值，这其中包括三代药劳拉替尼。此外，对ALK旁路激活突变，ROS1或NTRK1重排肿瘤，该药也表现出一代的抑制效果。当然，这还是临床前研究数据，我们真的期待这款用于白血病中的药物，能为晚期NSCLC患者带来新的治疗选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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