索拉非尼/多吉美(Sorafenib)治疗晚期肝癌能明显抑制肿瘤进展？

      索拉非尼片为多激酶抑制剂，能够抑制肿瘤细胞的生长。临床用于治疗不能手术的晚期肾细胞癌及远处转移的原发肝细胞癌。临床前研究显示，索拉非尼能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）、血管内皮生长因子受体-3（VEGFR-3）、血小板衍生生长因子受体－β（PDGFR－β）、KIT和FLT-3.

　　由此可见，索拉非尼具有双重抗肿瘤效应，一方面，它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤生长；另一方面，它又可通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成，间接抑制肿瘤细胞的生长。

　　索拉非尼能够有效延长肝癌患者的总体生存时间，是首个被批准用于晚期肝癌的系统治疗性药物，在2007～2016年间可谓抗肿瘤药领域的翘楚。然而随着仑伐替尼（lenvatinib）等新一代药物和免疫疗法的出现，索拉非尼的“老大哥”地位被撼动。

　　肝癌的病程发展慢，患者确诊时通常为疾病进展期，伴随肝功降低，无法进行手术治疗。对于此阶段患者，酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼的使用仍是最有效的一线单药治疗手段[3]。丙型肝炎病毒（HCV）的长期慢性感染是肝癌发生的重要危险因素之一。

　　尽管索拉非尼对于晚期肝癌的治疗存在一定局限性，但它从未被彻底放弃，甚至还偶有惊艳表现。Johnson团队前期发现，在HCV阳性但乙型肝炎（HBV）阴性患者中，索拉非尼组的中位生存期高于其他治疗组（12.6 vs. 10.2月），初步提示索拉非尼治疗效果与HCV感染的相关性[4]。

　　其他多项研究也证明，索拉非尼对HCV阳性肝癌患者治疗效果更优，且具有抗纤维化、降低门静脉血压进而改善肝功能的作用[5-8]。但是，索拉非尼能够对HCV阳性肝癌的产生特异性疗效的原因是什么呢？研究人员从肿瘤增长速率与生存期关系的角度进行了探索。研究团队利用三项临床研究的数据进行了分析。第一项研究数据来自利尼伐尼（VEGFR抑制剂）与索拉菲尼对比三期临床试验的索拉菲尼组[9]，第二项研究数据来自索拉菲尼与Brivanib（VEGFR/FGFR双抑制剂）对比三期临床试验的索拉菲尼组[10]，第三项数据来自2013年12月~2017年8月期间在剑桥Addenbrooke医院经索拉菲尼治疗的肝癌患者。

　　第一项研究包括502名接受索拉非尼治疗的患者，患者的HCV抗体水平检测在同一实验室完成，每隔6周监测并记录患者的肿瘤最大直径，利用白蛋白-胆红素（ALBI）评分对肝脏功能进行评估。截至研究结束，仅有32.7%患者存活。HCV阳性患者的中位生存期为334天，而HCV阴性患者为259天。分别对肿瘤直径变化总和、AFP水平以及ALBI评分进行统计分析后，结果发现，所有患者的肿瘤直径均正向增长，三项数值均在研究截止日期前一年开始升高。

　　分别将研究结束日期前死亡和仍存活患者按照HCV阴性和阳性分组进行统计分析，结果表明，两组患者中的HCV阳性患者（虚线）的肿瘤增长速率均低于HCV阴性患者（点线），同时，存活患者的总体肿瘤增长速率（实线）明显低于已故患者的。另外，HCV阳性已故患者的肿瘤初始直径明显小于HCV阴性已故患者的，提示在索拉菲尼治疗期间，肿瘤原始体积和病毒感染均可影响疾病进展。

　　研究通过整合三项临床研究数据表明，肝癌患者服用索拉非尼后，肿瘤增长速率、AFP水平和肝功能评分与肿瘤进展呈正相关。同时，与 HCV阴性患者相比，HCV阳性肝癌患者经索拉非尼治疗后，肿瘤增长速率、AFP水平及肝功评分均明显降低，肿瘤进展减缓。现有研究表明，HCV慢性感染患者在进行抗病毒治疗并获得持续病毒应答后，仍可能进展为肝硬化及肝癌[11]。本研究即为此部分晚期肝癌患者选择索拉非尼治疗方案提供了数据支持。

　　不过，索拉非尼作为晚期肝癌的单一用药，仍存在一定局限性，包括长期服用诱发耐药性等。因此，探寻索拉非尼阳性应答相关分子生物标志，对于检测肝癌进展或进一步针对新靶点开发治疗手段具有重要意义。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：索拉非尼/多吉美(SORAFENIB)治疗肝癌用量及注意事项

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