索托拉西布(SOTORASIB/AMG510)是一款高选择性的、不可逆转的KRASG12C突变抑制剂，是全世界第一款治疗KRAS基因突变癌症的靶向药。用于治疗携带特定的KRAS基因突变（KRAS-G12C），且用过至少一次其他药物（比如化疗、免疫疗法）的晚期非小细胞肺癌患者。FDA基于总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）数据获得加速批准，后期的III期临床试验正在进行。索托拉西布是在ARS-160基础上对分子结构不断优化而来的，其与胱氨酸结合的烯烃特异性结构没有改变，增加了一些特异性位阻基团，选择性以及疗效较ARS-160更好。
在126名入组患者中，大多数(81.0%)接受过铂类化疗和PD-1或PD-L1治疗。124名患者有基线时可测量的疾病，并评估反应。在46名患者中观察到客观反应（37.1%)，其中4人(3.2%)有完全反应，42人(33.9%)有部分反应。中位缓解持续时间为11.1个月。100名患者（80.6%），中位无进展生存期为6.8个月，中位总生存期为12.5个月。126例中有88例发生了与治疗相关的不良事件患者(69.8%)，包括25名患者(19.8%)的3级事件和4级事件事件1(0.8%)。客观反应为37.1%，达到了预期。
索托拉西布常见的所有等级的副作用和不良反应有：腹泻（42%）、肌肉骨骼疼痛（35%）、恶心（26%）、疲劳（26%）、肝毒性（25%）、咳嗽（20%）、呕吐（17%）、便秘（16%）、呼吸困难（16%）、腹痛（15%）、浮肿（15%）、食欲变差（13%）、关节痛（12%）、肺部感染（12%）、皮疹（12%）。
腹泻发生率还是较高的，这是大部分口服小分子靶向药物（不同靶向药物如，EGFR、VEGFR以及PI3Kδ等）以及卡瑞利珠单抗、尼妥珠单抗、帕博利珠单抗和信迪利单抗（免疫药物注射）等单克隆药物共同的副作用。目前,临床上尚无治疗分子靶向药物相关性腹泻的特效药物,仍在沿用以往用于治疗化疗性相关腹泻的洛哌丁胺等药物。分子靶向药物相关性腹泻的发病机制目前尚不明确，可以看出与靶点以及是否是口服无关，然而这种不良反应在动物安全性试验的报道较少，是人类特异性原因还是神经方面等其他因素，目前不得而知。
索托拉西布在ARS-1620基础上对化学结构上进行了改造，其选择性以及疗效更佳。采用高效快速的临床试验设计，Ia期采用BOIN以及篮式试验设计，快速确定适应症以及最佳有效剂量。Ib期MAD与单臂的有效性试验完美相结合，确定了PK、PD以及有效性指标ORR，最终临床试验结果显示，在ORR上完胜雷莫芦单抗联合多西他赛治疗方法。
索托拉西布针对KRAS的靶向药的开发，具有里程碑式的意义，其在肿瘤界的影响力可以与伊马替尼媲美。RAS基因被发现是肿瘤中最常见的突变基因之一，相信在后期会有更多的此靶点的抗肿瘤药物发现和上市。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：索托拉西布(SOTORASIB/AMG510)的作用机制是什么?临床效果如何?
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