奥希替尼/泰瑞沙(AZD9291)耐药后有什么治疗策略?

　　奥希替尼/泰瑞沙(AZD9291)是高效选择性EGFR突变体抑制剂，适用于曾经使用过表皮生长因子(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂后，出现疾病进展，且耐药原因为T790M突变(EGFR基因20号外显子第790位点的突变)阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。

　　但是获得性的耐药还是成为临床上不得不面对的难题，经典的EGFR敏感突变既接受过奥希替尼/泰瑞沙的治疗也接受过含铂的化疗。也就是对于这个部分的患者来讲，他后续的治疗选择还是比较有限的。使用二线的化疗或者是二线的免疫治疗它的客观有效率仅在10%左右。面对克服奥希替尼耐药的这个临床难题：第一种原因就是EGFR依赖性的耐药，即EGFR的再次突变，三代药的耐药突变例如C797X等位点出现再次突变，造成的奥希替尼/泰瑞沙失去疗效。第二种耐药机制也就是旁路激活，那么这个旁路的激活即可能是MET的扩增或者是过表达，还有可能是其它基因的激活包括HRE2、RET等。这些旁路的激活可能会导致下游的信号持续的激活。第三种可能就是组织学类型的转化，就是小细胞肺癌的转化，大概占奥希替尼/泰瑞沙耐药的10%左右。

　　面对上述的三种情况，这个时候就需要对治疗的方式进行切换。所以对于这三种耐药机制，针对性地提出来集中克服概念。新出现的靶向药物对于以上的奥希替尼/泰瑞沙耐药也寻找出一些抑制方式，比如新出现的埃万妥单抗（AmIvamab)联合拉泽替尼（Lazertinib）因为EGFR新的耐药突变还是依赖原有通路，因此呢对于这个双特异性的埃万妥单抗，一方面可以与EGFR的胞外的部分进行结合，从而阻滞这条信号的激活，还有就是如果是类似MET的旁路激活埃万妥单抗也可以阻断这个信号的通路。

　　对于其它的耐药机制包括HRE2等突变目前来看主要还是选择其它药物的联合。例如一些正在研发的ADC药物的疗效还是值得期待的。面对肺癌的组织学类型的转变则就是选择一个新的治疗方案了。

　　与之相关的研究CHRYSALIS-2也分为四个研究队列，今年的ASCO主要是报道了他们第一个队列的数据，总体的入组人数是162人。主要研究终点是ORR，次要的终点是DOR、PFS、OS等。在162例患者中，BICR评估的ORR为33%，其中1例完全缓解（CR）和32例部分缓解（PR），临床获益率（CBR）为57%。中位随访时间为10个月，中位DOR为9.6个月，中位无进展生存期（PFS）为5.1个月，中位总生存期（OS）为14.8个月。

　　在完成所有标准治疗包括多线治疗后进展的EGFR突变NSCLC患者中，Amivantamab联合Lazertinib表现出持久的抗肿瘤活性，与既往研究结果对比后发现是否化疗并不影响这一联合方案的疗效，并且安全性可控。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：奥希替尼/泰瑞沙(AZD9291)给非小细胞肺癌患者带来治疗新选择?

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