奥英妥珠单抗(BESPONSA)为边缘区淋巴瘤患者带来临床获益？

       边缘区淋巴瘤（MZL）是一组B细胞淋巴瘤，起源于淋巴滤泡的边缘区，可以发生于脾、淋巴结和黏膜淋巴组织。MZL包括3种类型，分别是黏膜相关淋巴组织（MALT）结外MZL、结内MZL和脾MZL。MZL约占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的10%，其中MALT型结外MZL所占比例最高，而原发胃的MZL最为常见1。随着抗CD20单克隆抗体、BTK抑制剂、PI3K抑制剂等新药不断涌现，MZL患者的生存显著改善，但并非所有患者均可从一线治疗中获益，且仍有部分患者面临着疾病进展/复发困境，预后不良，亟需高效、低毒的新型药物为其带来临床获益，改善其生存状况。

　　奥妥珠单抗是新一代抗CD20单克隆抗体，已于2021年6月获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。基于奥妥珠单抗良好的疗效和安全性，2022年CSCO和NCCN指南也先后推荐其用于R/R MZL患者，为R/R MZL患者提供了新的治疗选择。

　　2020年《中国滤泡性淋巴瘤患者生存状况白皮书》调查显示，88%患者期待奥妥珠单抗上市，位列所有期待药物的首位。2021年6月奥妥珠单抗获NMPA批准用于治疗FL。如今，奥妥珠单抗已上市一周年，奥妥珠单抗在可及性、疗效等各方面不负众望，不论是在真实世界还是临床研究中，奥妥珠单抗均为FL等iNHL患者提供了显著的临床获益，延缓了疾病进展。MZL与FL的疾病性质相似，也是异质性较强的不可治愈的iNHL，目前的MZL治疗现状显示，MZL患者仍需高效、低毒的药物以减缓疾病进展、降低POD24发生率和HT发生率，奥妥珠单抗基于良好的药物机制和药学优势或可成为MZL患者新的治疗选择，为MZL患者带来临床获益。

　　在药物机制方面，奥妥珠单抗作为全球首个人源化、糖基化修饰的II型抗CD20单抗，通过结构优化，作用机制得以升级，且更具临床优势。首先，通过对鼠抗恒定区和可变区以人源序列进行改造，显著降低了药物免疫原性；其次，II型抗CD20单抗与I型相比，因为可减少CD20的内吞，减慢其清除，使得其稳定性增强；由于结合方式不同，奥妥珠单抗直接细胞死亡作用（DCD）也有所增强。最后，奥妥珠单抗通过糖基化修饰去除了抗体Fc区域残留岩藻糖基，避免了抗体与免疫效应细胞的结合被干扰，促进了与免疫效应细胞的亲和与活化。研究表明，奥妥珠单抗较利妥昔单抗诱导ADCC/ADCP的作用强35倍4,5,6，因此，在真实世界中，常在CAR-T的桥接治疗中选择奥妥珠单抗。除此之外，作用机制升级的奥妥珠单抗还有助于克服利妥昔单抗耐药。

　　I、II期PK研究显示，奥妥珠单抗使用第一个疗程的第8天和第15天有两个负荷剂量（1000mg），可以更快产生高靶点饱和度。更快达到最大靶点饱和，游离抗原越少，可使患者更快达到缓解，且缓解程度更深。奥妥珠单抗良好的疗效及优越的临床数据均与以上全新的机制和药代动力学特征息息相关。

　　GALLIUM研究7可能是惰性淋巴瘤中里程碑式的研究，并由此开创了奥妥珠单抗联合化疗（G-chemo）的时代。GALLIUM研究是一项全球多中心、随机、对照III期研究，共纳入1401例初治iNHL患者（FL患者1202例， MZL患者199例），按1:1的比例随机接受G-chemo或利妥昔单抗联合化疗（R-chemo）一线治疗，旨在评价与R-chemo序贯单药维持治疗相比，G-chemo序贯单药维持治疗在初治iNHL疗效和安全性。研究结果显示，G-chemo用于初治iNHL一线治疗长期生存获益显著，G-chemo组PFS风险降低24%，至使用新治疗方案的时间间隔（TTNT）风险降低28％，POD24风险降低47.6%。

　　GALLIUM研究MZL亚组分析8是一项回顾性、探索性分析。基于GALLIUM研究资料进行整理、分析，以从中总结经验、找出规律、指导实践，并非为预先设计针对于MZL人群的随机对照研究，该亚组分析中MZL患者（n=195）的结果只是探索性的。基线分析显示，G-chemo组结外/骨髓受累及大包块患者和IPI评分高患者比例更高。亚组分析结果显示，G-chemo组患者PFS延长，4年PFS事件发生风险降低21%，4年死亡风险降低18%，需新抗淋巴瘤治疗时间延长，4年治疗风险降低25%。在PFS、TTNT率等数值上，G-chemo组较R-chemo组体现了更优的临床获益趋势。

　　对于早期不适合进行放疗的MZL患者，可考虑使用抗CD20单抗单药治疗。一项进行中的单臂、开放标签II期德国研究9，共纳入56例既往未经治疗的MZL患者，诱导治疗和维持治疗阶段给予患者奥妥珠单抗1000mg单药治疗，旨在评估奥妥珠单抗在不适合局部放疗的初治MZL患者中的应用情况，该研究预估CR率为70%，显著性水平为2.5%，把握度达80%，失访率＜15%。期待后续更多奥妥珠单抗相关研究结果的公布，以及奥妥珠单抗在真实世界的应用，为MZL患者的治疗提供助力。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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