肝癌是癌症相关死亡的主要原因之一。肝细胞癌(HCC)约占所有肝脏恶性肿瘤的85-90%。HCC中最常见的致癌突变目前尚不清楚。肝癌常见靶向治疗药物包括仑伐替尼、索拉非尼、瑞戈非尼、阿帕替尼及贝伐珠单抗等。
1.抑制EGFR提高肝癌对仑伐替尼敏感性
研究者发现,与仑伐替尼有限的临床疗效一致,克隆形成试验提示大多数肝癌细胞对仑伐替尼天然耐药。进一步通过基于靶向激酶组的CRISPR-Cas9基因编辑文库高通量功能筛选系统发现,敲除表皮生长因子受体(EGFR)可提高肝癌细胞对仑伐替尼的药物敏感性。为了进一步验证这一现象,研究者采用shRNA技术敲低SNU449细胞中EGFR,并检测敲低后的SNU449对仑伐替尼的敏感性。同样发现,敲低SNU449细胞中EGFR,可显著提高SNU449细胞对仑伐替尼的敏感性,证实抑制EGFR与仑伐替尼联用对肝癌细胞具有合成致死作用。
2.仑伐替尼与EGFR的相互作用
与人肝细胞系HepaRG相比,大多数肝癌细胞系EGFR呈高表达,实验中发现,只有EGFR高表达细胞系显示
3.仑伐替尼激活EGFR–PAK2–ERK5通路
基于CRISPR生存力评分分析发现,PAK2和ERK5(也称为MAPK7)亦参与调控SNU449细胞对仑伐替尼的敏感性。因此,EGFR–PAK2–ERK5途径的激活可能是仑伐替尼存在下肝癌细胞存活的保护机制。研究者进一步证明,仑伐替尼可以上调磷酸化PAK2和磷酸化ERK5的水平。而联合EGFR抑制剂则有效地抑制了该通路的激活,也导致了MEK和ERK磷酸化的抑制。既往研究表明,ERK1/2抑制可导致EGFR的激活。研究者同样观察到仑伐替尼可引起ERK1/2的急性抑制,这可能解释了EGFR和下游信号的激活。为了进一步证实EGFR–PAK2–ERK5对仑伐替尼敏感性的影响,研究者用PAK抑制剂和仑伐替尼来治疗肝癌细胞。这种组合有效阻止了ERK5的激活,并导致MEK和ERK磷酸化的抑制,表明PAK2作用于ERK5和ERK1/2的上游。为了进一步研究ERK5激活在仑伐替尼治疗中的作用,研究者将
4.临床中联合治疗的疗效
研究者采用免疫组化检测了298个HCC样本的EGFR表达。根据H-SCORE结果,其中52.6%的病例存在EGFR高表达。结合以上临床前研究结果,研究者在上海仁济医院开展了注册号为NCT04642547的临床研究,以探讨在含仑伐替尼方案治疗失败的不可切除肝癌患者中仑伐替尼联合吉非替尼的疗效和安全性。截止投稿,已有12例患者接受了仑伐替尼联合吉非替尼治疗并完成病情评估。12名患者中有4名疗效评估为部分缓解,4名病情稳定,4名在联合治疗4-8周后出现疾病进展。其中患者A在采用仑伐替尼联合吉非替尼治疗约4周复查MRI图像显示,肿瘤缩小76.5%,达到部分缓解。同样,患者C在仑伐替尼和吉非替尼联合治疗4周后,MRI评估肿瘤负荷减轻,其中一个主要靶病变在影像学中消失,血清AFP水平进一步降低。其中患者E的大多数病灶在联合治疗后得到有效控制。然而,治疗过程中出现了新的病变,由于新的病灶的出现,该患者的疗效被评为进展。基于以上临床数据,提示EGFR高表达的HCC肿瘤患者可能从仑伐替尼与EGFR抑制剂的联合治疗模式中获益。
研究结果
该研究发现,无论体外还是体内实验,EGFR抑制剂和
对于肝癌,可供选择的治疗药物仍然非常有限,而且大多疗效欠佳,亟待研究发现新的有效治疗药物或联合治疗模式,以提高疗效。本研究揭示EGFR抑制剂联合仑伐替尼对高表达EGFR的肝癌细胞可导致合成致死,相关机制及临床研究为EGFR抑制剂联合
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