普纳替尼(PONATINIB)治疗急变期慢性髓系白血病的效果突出且安全？

　　普纳替尼作为一种口服TKI，已有研究（PACE研究）证明普纳替尼单药治疗CML-BP有效。既往也有病例证明，氟达拉滨+阿糖胞苷+伊达比星+粒细胞集落刺激因子（FLAG-IDA）的强化疗方案治疗CML-BP能达到较好的疗效。因此，研究人员设计了MATCHPOINT研究，以确定普纳替尼与FLAG-IDA方案联合治疗CML-BP患者的可耐受性和最佳剂量。

　　MMATCHPOINT研究是一项多中心的I/II期研究，纳入的患者均为年龄≥16岁、确诊为费城染色体（Ph）阳性或BCR-ABL1阳性CML、适合FLAG-IDA化疗且入组4周内未接受大剂量化疗的患者。

　　研究过程中，患者从FLAG-IDA治疗方案的第1天开始，按EffTox推荐剂量服用普纳替尼30mg/d，至第28天。若FLAG-IDA周期结束后血液学恢复，说明普纳替尼可连续给药超过28天。若患者经治疗未出现疾病缓解，则将普纳替尼剂量增至45mg/d，若出现药物毒性反应，则减至15mg/d。

　　该研究在基线时以及每个治疗周期的第1、2、3、4、5、8、15、22和28天时进行随访，若达到恢复期，则改为每周一次随访。该研究也定期评估患者血液学反应、细胞遗传学反应和分子学反应。患者诊断时和普纳替尼+FLAG-IDA诱导达慢性期后，需采集外周血标本，进行基因的二代测序。不良事件的测量是依据《不良事件通用术语标准（第4版）》，在患者报告不良事件时，进行持续评估。主要研究终点为确定普纳替尼的剂量，评估普纳替尼与FLAG-IDA联合化疗时的有效性和耐受性。次要终点为监测普纳替尼的毒性、完全细胞遗传学反应（0%Ph阳性细胞）、主要分子缓解（BCR-ABL1水平≤0.1%）和完全血液学反应。

　　在2015年3月19日至2018年4月26日期间，MATCHPOINT研究共招募了17例患者，其中16例患者可进行主要研究终点评估。1例患者由于CML-BP引起的并发症导致第1个治疗周期仅完成了4天，但完成了第2个周期的普纳替尼+FLAG-IDA的治疗。所有患者均被纳入到次要终点的分析中。该研究中位随访时间为41个月（范围36-48个月）。

　　该研究中有10例（59%）患者死亡，所有患者的中位OS为12个月（95%CI 6-未达到）。据Kaplan-meier生存曲线估计，1年OS率为47%（95%CI 28%-78%），3年OS率为41%（95%CI 23%-73%），中位无病生存期（DFS）尚未达到，仅有2例患者发生完全细胞遗传学反应。接受allo-HSCT的患者的中位OS期尚未达到，allo-HSCT后12例中有7例（58%）存活，中位随访时间为36个月（范围31-43个月）。

　　最终的EffTox模型提示了普纳替尼药物有效性的后验概率为68%（95%CI 47%-84%），毒性为25%（95%CI 8%-41%）。经普纳替尼+FLAG-IDA联合化疗，患者实现预设有效性阈值的45%及以上的概率为97%，低于40%毒性阈值的概率为91%。所以，30mg/d是普纳替尼与FLAG-IDA联合化疗时最能平衡有效性和毒性的剂量。

　　MATCHPOINT研究同时对普纳替尼与FLAG-IDA联合化疗的安全性和疗效进行了前瞻性评估，同时提出普纳替尼30mg/d可产生可接受的药物毒性发生概率和有效的缓解率。总之，MATCHPOINT的研究结果显示，普纳替尼与FLAG-IDA联合化疗是可耐受且有效的。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：普纳替尼(PONATINIB)治疗白血病的同时有什么样的风险？

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