在乳腺癌中,约70%的患者为激素受体阳性(HR+)、表皮生长因子受体-2阴性(HER2-),是乳腺癌中最常见的类型。对于HR+/HER2-晚期乳腺癌,各大指南均推荐内分泌治疗作为首选,随着mTOR抑制剂、CDK4/6抑制剂的问世与应用,晚期乳腺癌治疗已经进入抑制剂联合内分泌治疗的“内分泌+”时代。2022年2月,mTOR抑制剂
HR+乳腺癌通常具有雌激素和/或孕激素受体阳性(ER/PR +),抑制ER信号通路的疗法,是HR+乳腺癌的主要治疗手段,比如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦、他莫昔芬等内分泌治疗药物。然而,原发/获得性耐药是无法避免的,也是导致疾病进展的最主要的原因之一。
在ER+乳腺癌中,生长因子受体以及下游信号转导通路磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的活化是内分泌继发耐药的主要机制之一,抑制PI3K/AKT/m-TOR通路的异常激活可作为克服ER+乳腺癌内分泌耐药的治疗策略,其中mTOR抑制剂的研究最为成熟。mTOR信号的失调与许多人类疾病有关,包括糖尿病、神经退行性疾病和肿瘤等。mTOR 是细胞生长和代谢的主要调节分子之一,由mTOR复合体1(mTORC1)和mTOR复合体2(mTORC2)组成。mTORC1位于AKT下游,通过增强原癌基因的转录,促进血管形成等驱动肿瘤形成。其直接下游底物S6激酶(S6K1)通过增强糖酵解,蛋白质、脂质、核酸生物合成实现代谢重编程,另一个下游底物4E-BP1则通过调节转录起始复合体EIF4f促进肿瘤细胞的增殖和生存,与CDK4/6抑制剂起到协同作用。mTORC2位于AKT的上游,通过磷酸化AKT的S473位点及调节细胞骨架蛋白调控细胞的生长和迁移。
目前已经在国内外上市的
作为mTOR抑制剂的代表,依维莫司先后在美国、欧洲、日本、中国等120多个国家获批上市,在全球积累了丰富的使用循证。从临床试验到真实世界研究,均显示
BOLERO-2全球多中心Ⅲ期临床研究首次在大规模临床试验中证实了依维莫司对内分泌耐药乳腺癌患者的疗效。该研究纳入自24个国家的724例芳香化酶抑制剂(AI)治疗进展的HR+/HER2-绝经后乳腺癌患者,随机接受依维莫司+依西美坦或安慰剂+依西美坦治疗,中位随访18个月的疗效数据显示,依维莫司联合依西美坦较单用依西美坦无进展生存期(PFS)显着延长(7.8个月vs.3.2个月,HR=0.45,90%CI 0.38~0.54)。
依维莫司在我国获批,基于在中国开展的BOLERO-5研究。BOLERO-5研究纳入了159例中国患者,其疗效数据显示依维莫司+依西美坦组较安慰剂+依西美坦组中位PFS显着延长了5.4 个月(7.4个月vs.2.0个月,HR=0.52,90%CI 0.38~0.71),且显着降低疾病进展或死亡风险达48%,验证了BOLERO-2研究的结果,进一步支持了
患者对治疗的耐受性是影响临床决策的另一重要因素。在安全性方面,依维莫司的主要不良反应为口腔炎、皮疹、乏力、非感染性肺炎和代谢异常等,大多数不良反应仅限于1级或2级,3~4级不良反应发生率非常低。此外,依维莫司不良反应的发生率和治疗线数具有相关性,在用于一线或二线治疗时,不良反应的发生率更低。对于这些不良反应,在治疗前进行充分的评估,完善相关检查,治疗中正确的监测和处理,不会增加患者的管理负担。总体而言,
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