奥希替尼/奥西替尼(AZD9291)是专门针对EGFR L858R突变的药物？

       FLAURA研究为一项国际多中心、双盲、随机对照的III期临床研究，旨在研究奥希替尼用于既往未经治疗的局部晚期或转移性EGFR突变阳性NSCLC患者的疗效及安全性。研究纳入了556例未经治疗的EGFR突变阳性（19del或L858R）的晚期NSCLC患者，发生脑转移但神经系统状态稳定的患者亦可被纳入进组。FLAURA研究L858R亚组分析显示，奥希替尼能明显延长PFS，但PFS获益未能转化为OS获益：奥希替尼和吉非替尼/厄洛替尼治疗L858R突变患者的中位PFS分别为14.4个月和9.5个月（HR=0.51；95%CI：0.36-0.71；P<0.001），中位os估计值分别为31个月和29月（hr=0.996；95%ci：0.708-1.404；p>0.05）。

　　二代/三代EGFR-TKI单药治疗虽然都未能改善L858R突变NSCLC患者的OS，但纳入了脑转移患者的奥希替尼获得了最长的PFS（14.4个月）。同时，一项网状Meta分析结果显示，二代/三代EGFR-TKI治疗L858R突变晚期NSCLC的PFS，奥希替尼可能疗效更好。该Meta分析纳入18项符合条件的临床研究，包含4628例患者和12种治疗方案：EGFR-TKIs（奥希替尼、达可替尼、阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼和埃克替尼）、培美曲塞化疗、无培美曲塞化疗和联合治疗(阿法替尼+西妥昔单抗、厄洛替尼+贝伐单抗等)。分析结果显示，EGFR-TKI单药治疗L858R突变NSCLC患者，奥希替尼的PFS最长、HR最低（0.51）。

　　综上所述，与一代EGFR-TKI相比，二代/三代EGFR-TKI可以延长L858R突变晚期NSCLC患者的PFS，但不能改善OS。奥希替尼可能是L858R突变NSCLC患者最好的单药治疗方案。

　　EGFR-TKI单药治疗对L858R突变NSCLC患者疗效不佳，但其与其他治疗方式联合可能是进一步提升EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的另一策略。一项对现有临床研究数据开展的综合分析显示，L858R突变NSCLC晚期患者可能从TKI联合治疗中获益更多。但联合方案不良事件更多，无论何种联合治疗，均需注意毒性问题。对比一代、二代、三代EGFR-TKI一线治疗临床III期研究的安全性数据显示，奥希替尼一线治疗的不良反应发生率及剂量调整比例较低。网状Meta分析结果显示奥希替尼发生≥3级不良事件可能更少。

　　联合方案对比研究显示，对于L858R突变患者，一代EGFR-TKI联合化疗或抗血管生成治疗（一代PLUS）疗效优于一代EGFR-TKI单药，但仅取得了PFS获益，尚未获得OS阳性结果。由于缺乏相关临床研究与证据，一代PLUS与三代EGFR-TKI单药相比疗效未知。既然三代奥希替尼的疗效与安全性均优于一代和二代EGFR-TKI，故未来更应探索在奥希替尼的基础上联合抗血管生成治疗或化疗的治疗方案。

　　目前已完成的一项奥希替尼联合贝伐珠单抗治疗EGFR突变型转移性肺癌患者的I/II期单臂临床研究结果显示，在该研究的49位患者中，这一联合治疗的中位PFS达到19个月，12个月时患者PFS率达76%，总体缓解率为80％。惊人的治疗效果预示该治疗方案有望显着改善L858R突变NSCLC患者的临床治疗效果。

　　综上所述，L858R突变晚期NSCLC患者可能从TKI联合治疗中获益更多，在EGFR-TKI联合其他治疗方式的选择中，安全性良好的奥希替尼是优选推荐。EGFR L858R是NSCLC最常见的驱动基因突变位点之一，且包含更高比例的共突变。EGFR-TKI治疗L858R突变NSCLC患者的疗效不及19del。与一代EGFR-TKI相比，二代/三代EGFR-TKI可以延长L858R突变晚期NSCLC患者的PFS，但不能改善OS。对于L858R突变NSCLC患者，奥希替尼可能是最好的单药治疗方案。临床研究显示L858R突变晚期NSCLC患者可能从EGFR-TKI与其他治疗方式的联合治疗中获益更多，作为疗效和安全性最好的单药，奥希替尼联合方案更值得期待！如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：奥希替尼/奥西替尼(AZD9291)一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌有何疗效？

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