在患有各种FGFR融合/重排和突变的肿瘤患者中，靶向抗癌药培美替尼表现出可控的安全性和积极的药效学和临床活性。1/2期FIGHT-101研究中，研究人员评估了培美替尼单药治疗或联合治疗患有或不患有成纤维细胞生长因子(FGF)和受体(FGFR)基因改变的难治性晚期恶性肿瘤患者的安全性、药代动力学、药效学和初步疗效。
培美替尼是一种选择性的成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂，对FGFR1、FGFR2、FGFR3均有抑制作用。FGFRs在肿瘤细胞增殖、生存、迁移、新生血管形成中发挥着重要作用。FGFRs基因的融合、重排、易位和扩增与多种癌症的发生和进展密切相关。2020年4月，美国FDA批准该药用于治疗先前已接受过治疗、存在FGFR2融合或重排、不能手术切除的局部晚期或转移性胆管癌患者。
在1/2期FIGHT-101研究(NCT02393248)中，70名患者按照间歇性给药(ID)计划接受每日1至20毫克的培美替尼，58名患者属于连续给药(CD)组，连续接受每日9、13.5或20毫克的剂量。符合条件的、未经分子选择的晚期恶性肿瘤患者被纳入第一部分，该部分采用了3+3的剂量升级设计，以确定最大耐受剂量。第二部分是一个剂量扩展试验，评估在具有FGF/FGFR活性的肿瘤中推荐的2期剂量。在第一部分中，49名患者中有24名(49.0%)有可用的FGF/FGFR状态评估;在第二部分中，79名患者中有72名(91.1%)有记录的FGF/FGFR状态。
患者的中位年龄是59岁(范围，21-83)，32%的患者年龄在65岁或以上。大多数患者为白人(89.1%)，60.9%为女性。25名患者(19.5%)的ECOG表现评分为0，101名患者(78.9%)的ECOG表现评分为1，2名患者(1.6%)的ECOG表现评分为2或以上。大多数患者(n = 98，76.6%)之前至少接受了3次治疗，15名患者(11.7%)接受了2次，11名(8.6%)接受了1次，4名(3.1%)没有接受任何治疗。最常见的肿瘤类型是胆管癌，在21名患者(16.4%)中发现。其他观察到的常见肿瘤类型是乳腺癌(n = 18，14.1%)、结肠癌(n = 10，7.8%)和非小细胞肺癌(n = 10，7.8%)。
研究的主要终点包括安全性和耐受性，以及药效学。次要终点包括根据研究者对反应和药代动力学的评估，有可测量疾病的患者的客观反应率(ORR)。探索性终点包括反应持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)，以及可能识别从培美替尼中获益最多的患者的生物标志物。研究人员观察到FGFR融合/重组患者的ORR最高(n=5;25.0%;95%CI，8.7%-49.1%)，其次是FGFR突变患者(n=3;23.1%;95%CI，5.0%-53.8%)。所有12名应答者的中位DOR为7.3个月(95%CI，3.3-14.5)，10名FGF/FGFR改变检测阳性的患者为7.3个月(95%CI，2.8%-11.3%)。所有患者的中位PFS为2.8个月(95%CI，1.9-3.8)。FGF/FGFR改变检测阳性的患者(n = 79)的中位PFS为3.0个月(95% CI，1.8-4.1个月)。FGFR融合或重排患者(n = 20)的中位PFS为5.7个月(95%CI，2.8-10.0)，FGFR突变患者(n = 13)的中位PFS为5.0个月(95%CI，0.7-8.3)。
整个患者群体中最常见的TEAE是高磷酸盐，在75%的患者中发现(ID，68.6%;CD，82.8%)。最常见的任何原因的3级TEAE是疲劳，占10.2%的患者(ID，5.7%;CD，15.5%)。最常见的与治疗有关的TEAE是高磷酸盐(73.4%)，1.6%的患者出现3级高磷酸盐。TEAEs导致66名(51.6%)患者中断用药，14名(10.9%)患者减少用药，13名(10.2%)患者停止治疗。ID组的病人比CD组的病人有更少的剂量中断(分别为32.9%和74.1%)。港安健康国际医疗指出，剂量减少的情况也是如此，ID组有5.7%的患者剂量减少，而CD组有17.2%。由于TEAEs而中断治疗的情况，ID组为8.6%，CD组为12.1%。
在任何剂量组中都没有剂量限制性毒性的报告，而且没有达到培美替尼单药治疗的最大耐受剂量。在所有接受治疗的患者中(N = 128)，99.2%的患者出现了治疗突发的不良事件(TEAE)。大多数TEAEs(90.6%)都与治疗有关。调查人员决定推荐的2期剂量为13.5毫克培美替尼，每天一次。这些结果将为未来研究中推荐的13.5毫克培美替尼的剂量提供参考。FIGHT-203研究(NCT03011372)是一项关于培美替尼单药治疗的2期研究，目前正在多种肿瘤类型中进行，包括具有FGFR1重排的骨髓/淋巴细胞瘤患者。此外，FIGHT-302研究(NCT03656536)是一项随机的3期研究，正在评估培美替尼与吉西他滨(Gemzar)加顺铂(Platinol)作为一线疗法对携带FGFR2重排的晚期胆管癌患者的疗效和安全性。
靶向抗癌药培美替尼治疗FGFR融合/重排和突变恶性肿瘤展示出强大的疗效和良好的安全性，为患者带来延长生存期、提高生活质量的希望。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：培米替尼/培美替尼(PEMIGATINIB)治疗伴FGFR1重排的髓系/淋系肿瘤有显着疗效？
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