拉帕替尼/泰立沙(LAPATINIB)和曲妥珠单抗联合有协同作用？

　　过去的10年中，胃食管癌的治疗上历经了较多的改变和进展，研究发现，大约有30%的胃食管交界腺癌携带ERBB2（Her2）基因扩增或者蛋白过表达，将抗Her2靶向治疗纳入Her2阳性肿瘤的治疗当中显着的提高的患者的生存率。着名的三期随机临床试验——ToGA（Trastuzumab for Gastric Cancer）试验证明了，对于进展期胃食管癌的患者，将靶向Her2的药物曲妥珠单抗加入到氟尿嘧啶/铂类化疗方案中，能够提高患者的总生存率，因此这个方案已经被纳入作为该类患者的标注治疗方案。

　　Her2属于四个紧密相关的酪氨酸激酶家族的一员，包括：表皮生长因子受体（EGFR），Her2，Her3和Her4.尽管Her2的配体目前并不知晓，这个蛋白却能够与该家族的其他蛋白形成异构二聚体，配体与该二聚体结合后可以引起下游信号的传导。泰立沙 （Lapatinib）是一个靶向Her2和EGFR的小分子的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），目前拉帕尼替的适应症是联合卡培他滨治疗转移性Her2阳性、对曲妥珠单抗耐药的乳癌。

　　泰立沙在胃癌中的研究始于NCI-N87这个Her2阳性的胃癌模型，在进一步的II期临床试验中，未经选择的胃食管肿瘤患者对泰立沙的反应率为9%，基于上述的结果，两个III期试验进入临床，第一个是名为TyTAN的试验，入组患者为Her2阳性的胃食管癌，该研究比较了进展期胃食管癌二线治疗中泰立沙 联合紫杉醇 vs 紫杉醇单药的差别，可惜该研究为阴性结果。而本次JCO报道的一篇研究则是一个名为LOGiC的临床III期研究，入组同样为Her2阳性的患者，比较了进展期胃食管癌患者一线治疗中，在卡培他滨联合奥沙利铂治疗基础之上，加入泰立沙能否提高患者生存。

　　LOGiC研究设计良好，选择的二联化疗药物和患者入组条件合适，该研究的试验终点最初为疾病无进展生存期（PFS），然而后来随着ToGA试验结果发现曲妥珠单抗能够提高患者的总生存期（OS,13.8m vs 11.1m, HR=0.74），于是研究人员将LOGiC试验的结果也更改为更具说服力的OS,并亦将HR显着性设定为0.74.随着LOGiC结果的最终公布，我们看到，尽管该研究并未达到新的显着水平设定(试验组和对照组分别为12.2m vs 10.5m,P=0.3492，HR=0.91)，在试验组中的反应率则显着高于对照组：53% vs 39%，P=0.0031.亚组分析中，值得注意的是，在亚洲人群中，泰立沙试验组效果显着优于对照组：16.5m vs 10.9m,HR=0.68，P=0.0261，泰立沙 在年轻人亚组的效果也较好：12.9m vs 9.0m,HR=0.69，P=0.0141.不过，在TyTAN研究中，患者年龄和种族则不是一个很好的预测疗效的指标；其实，目前在Her2表达与年龄和种族的关系尚未十分清楚的情况下，在绝大多数胃食管癌的临床研究中，患者年龄和种族和靶向药物的相关性都不明确。

　　在乳癌中，荧光原位杂交（FISH）检测的ERBB2基因扩增是患者能够从拉帕尼替中获益的明确指标，而并非免疫组化染色（IHC）定义的Her2蛋白过表达。有了乳癌数据的参考，LOGiC和TyTAN研究都将ERBB2基因扩增作为患者入组条件，具体说，在胃食管癌中，Her2阳性定义为Her2基因拷贝数与17号染色体之比大于2.0.研究曲妥珠单抗治疗胃癌的ToGA试验中，获益最大的亚组是免疫组化检测Her2蛋白高表达的患者（16.0m vs11.8m）。有Her2蛋白高表达的肿瘤其ERBB2基因通常有扩增，最近研究发现，Her2基因拷贝数/17号染色体之比为4.7是最佳的划分阈值。

　　除了泰立沙，二代的不可逆性EGFR/Her2酪氨酸酶抑制剂（TKI）或许比泰立沙更有吸引力。因为这些TKIs能够共价结合酪氨酸激酶位点，在基础研究中发现这些药物单药使用时比拉帕尼替更有效。泰立沙 和曲妥珠单抗联合有协同作用，不过也有研究发现，另外一种不可逆性Her2、EGFR及Her4的酪氨酸激酶抑制剂——阿法替尼（afatinib）联合曲妥珠单抗在小鼠研究中也有协同作用。

　　未来的治疗中，Her2靶向联合治疗Her2阳性胃食道癌是趋势。在乳癌治疗中，泰立沙头对头和曲妥珠单抗相比较，有较短的生存期和更多的毒副作用，故而Her2靶向治疗趋向于多重Her2靶向药物联合治疗，而曲妥珠单抗引其有效性和较少的毒副作用，将会作为Her2靶向治疗的主力军。在曲妥珠单抗的基础之上，如何加入更合理的整合加入anti-Her2药物、以达到药物协同作用将是研究方向。比如，刚结束的临床3期JACOB研究，则是比较了在曲妥珠单抗+化疗的基础之上，加入帕托珠单抗（注：帕妥珠单抗是与曲妥珠单抗靶点位置不同的另外一个Her2蛋白靶点，能够抑制Her2蛋白的二聚化），作为晚期Her2阳性胃癌的一线治疗，能够进一步提高患者的生存期；目前正在进行的临床2/3期的GATSBY研究，则比较了T-DM1（是曲妥珠单抗与细胞毒性药物DM1共轭药物）和化疗方案作为治疗晚期Her2阳性胃癌二线药物的差别。

　　随着我们对Her2这个驱动基因理解的深入，我们发现，和Her2同时发生的其他基因改变能够影响肿瘤对anti-Her2药物的疗效，Her2阳性肿瘤通常具有染色体不稳定性、依赖酪氨酸激酶信号，故此可能关键的酪氨酸激酶（比如EGFR,Her3，Her4和MET）参与了耐药的产生。此外，药物动力学和转移病灶产生的药物代谢的不同也与耐药相关，比如一些口服制剂吸收问题也会导致药效不佳。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006130650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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