米托坦/密妥坦(Lysodren/Mitotane)通过调控多种类固醇激素合成酶的功能发挥抑制细胞分泌的作用？

　　米托坦治疗肾上腺皮质癌的疗效及应用；米托坦为双对氯苯基三氯乙烷类似物，Nelson等首次发现1,1-二氯-2,2-双(2,4-二氯基)乙烷(2p'-DDD)对犬具有抗肾上腺素的作用。随后，Bergenstal等证实米托坦对功能性ACC具有抗肿瘤作用，但其药理机制尚未完全阐明，可能与其诱导肾上腺皮质束状带和网状带细胞变性、坏死有关。米托坦发挥作用的场所主要位于线粒体中，通过诱导ACC细胞中的细胞色素C氧化酶缺陷来干扰线粒体呼吸链活性，并通过抑制甾醇-O-酰基转移酶1(Sterol-O-Acyl Transferase 1,SOAT1)功能而引起游离胆固醇和脂肪酸累积，诱发内质网应激反应，促进ACC细胞凋亡。此外，米托坦通过调控多种类固醇激素合成酶的功能和表达水平，发挥抑制ACC细胞分泌的作用。

　　适用人群及其有效性：早中期ACC患者术后米托坦辅助治疗；

　　手术切除是早中期ACC的主要治疗方法，对于ENSAT分期为Ⅰ~Ⅲ期的患者，首选根治性手术，尽可能完整切除肿瘤，包括肿瘤周围脂肪组织、可疑肿瘤受侵区域及淋巴结。如邻近脏器受累应连同原发灶整块切除，以保证切缘阴性(R0切除)，这是影响患者预后的关键因素。然而即使R0切除，在行根治性手术的ACC患者中(包括ENSAT分期Ⅰ~Ⅱ期)，仍有超过50%的患者术后出现肿瘤复发。复发患者可考虑二次手术，但如无法完全切除复发灶，患者不能额外获益。

　　ACC较高的复发风险为术后进行药物辅助治疗提供了强有力的依据。根治性手术后米托坦辅助治疗疗效的最佳证据来自2018年的2项Meta分析，结果显示米托坦辅助治疗可显著降低ACC患者根治性手术后肿瘤复发和死亡的风险，RFS(HR=0.62,95%CI:0.42~0.94,P＜0.05；HR=0.8,95%CI:0.6~1.1,P＜0.05)和OS(HR=0.69,95%CI:0.55~0.88,P＜0.05)明显延长。随后，多项临床研究进一步证实了米托坦辅助治疗ACC的疗效。Calabrese等对152例非转移性ACC患者根治性手术后米托坦辅助治疗的疗效评估后发现，未进行米托坦辅助治疗患者的复发风险增高(HR=2.79,95%CI:1.58~4.91,P＜0.001)；非转移性ACC患者根治性手术后米托坦辅助治疗可显著降低Ki-67指数升高(P=0.005)和ENSAT分期Ⅲ期(P=0.02)ACC患者的死亡风险。2018年欧洲内分泌学会发布的成人ACC管理指南建议，根治性手术后高复发风险的患者(ENSAT分期Ⅲ期，或R1~RX切除，或Ki-67指数＞10%)应予以米托坦辅助治疗。而对于低肿瘤负荷或肿瘤较惰性的ACC患者(ENSAT分期Ⅰ~Ⅱ期，或R0切除，或Ki-67指数≤10%)，现有临床研究尚不能明确米托坦的疗效。正在进行的ADIUVO试验为前瞻性研究，将患者随机分为米托坦组和对照可，能有助于明确米托坦在ACC低/中风险患者(Ki-67指数≤10%)中的意义。因此，对于低肿瘤负荷或较惰性的ACC患者，建议在评估患者病情的基础上个体化探究是否应用米托坦治疗。

　　米托坦(Mitotane,o,p’-DDD)主要用于治疗肾上腺皮质癌，也用于治疗ACTH依赖性库欣综合征降低皮质醇，无论是库欣病还是异位ACTH综合征，可单独或联合使用；有几个病案报道了米托坦用于典型先天性肾上腺皮质增生引起的睾丸肾上腺残余瘤，用于改善睾丸功能。在美国很少给库欣病患者处方米托坦。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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