卡比替尼/考比替尼(Cobimetinib/Cotellic)可以改善胆道癌患者的无进展生存期?

2023-04-10 作者: 康必行-小璐

  胆道癌(BTC)是由胆道上皮细胞引起的癌症,在解剖学上被细分为肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌。BTC的发病率逐年攀升,与肥胖和代谢综合征等病因风险因素的全球趋势一致,同时认识和诊断专业知识也在提高。大多数患者在诊断时处于晚期,预后一般较差。接受全身治疗(包括吉西他滨加顺铂对不可切除BTC的标准一线治疗)的患者,中位总生存期(OS)不足1年。一部分BTC患者具有潜在的分子改变,例如FGFR2融合或重排或IDH1突变,并且可能受益于分子靶向治疗。二线化疗的获益有限,这些患者迫切需要额外的治疗选择。

  MEK抑制剂在BTC中显示出有限的单药活性。同样,靶向程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)或其配体PD-L1的免疫检查点抑制剂(ICIs)作为单药治疗在BTC中也具有部分活性,在已报道的最大前瞻性临床试验中(均为单臂研究),有效率约为6%至11%。在结肠癌、乳腺癌和黑色素瘤的临床前模型中,MEK抑制剂与PD-1和PD-L1抑制剂联合使用显示出免疫调节作用和显著疗效。在I期研究中观察到该治疗组合在结直肠癌中显示出可接受的安全性和有前景的临床活性,但最近在结直肠癌的验证性III期临床研究中,该治疗组合未能显示出令人信服的免疫活性。该研究的目的是比较PD-L1抑制剂atezolizumab作为单药治疗或与MEK抑制剂cobimetinib卡比替尼联合治疗BTC的无进展生存期(PFS)。

  这项随机II期研究达到了其主要终点,表明卡比替尼和atezolizumab联合使用可以改善PFS,并且具有可控的安全性。然而,两个治疗组的客观缓解率都很低,且未观察到联合治疗组的OS增加。由于该研究的开放标签性质,不能排除联合治疗的PFS获益是由于评估进展的偏差,而不是研究组之间临床活动的差异。包括卡比替尼和atezolizumab在内的免疫治疗组合值得在BTC中进一步研究,可能为增加新的组合免疫治疗方法提供契机。

  这项多中心、随机的II期试验开展,对86名参与者进行了资格评估,其中77人在美国国家癌症研究所的实验治疗学临床试验网络(ETCTN)站点随机接受了atezolizumab单药治疗(n=39)或atezolizumab+卡比替尼(n=38)治疗。肝内胆管癌43例(55.8%),肝外胆管癌15例(19.5%),胆囊癌19例(24.7%)。大多数患者(61.0%)在转移性背景下有1种既往方案,而39.0%的患者在转移性背景下有2种既往全身方案。每个研究组都有一名参与者已知错配修复缺陷(MMRd),没有其他患者的已知肿瘤突变负担(TMB)大于10个突变/Mb。

  该研究达到了其主要终点,表明联合治疗组患者的PFS明显长于单一治疗组(HR 0.58,90%CI 0.35-0.93),经单侧分层对数秩检验P=0.027)。单一和联合治疗的中位PFS分别为1.87个月和3.65个月。联合组和单药组的4个月PFS率分别为44.6%和9.4%。联合治疗组和单药治疗组的6个月PFS率分别为22.3%和9.4%,12个月PFS率分别为13.4%和0%。在一项非计划的事后分析中,有一种迹象表明,联合治疗对肝内胆管癌的获益是特异性的。该组患者在联合治疗中获得的中位PFS为4.44个月,而所有其他组在不考虑治疗干预的情况下,中位PFS为1.71个月至2.07个月。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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