万赛维/盐酸缬更昔洛韦(Valcyte)治疗巨细胞病毒视网膜炎抗病毒活性如何？

　　万赛维适应症：万赛维适用于治疗获得性免疫缺陷综合症（AIDS）患者的巨细胞病毒（CMV）视网膜炎。万赛维适用于预防高危实体器官移植患者的CMV感染。作用机制：万赛维是更昔洛韦的左旋缬氨酰酯（前体药物），是两种非对映异构体（RS、SS）的混合物，口服后可被小肠和肝内的酯酶迅速转化成更昔洛韦。更昔洛韦是一个合成的2’-脱氧鸟苷酸的类似物，在体外和体内均可抑制人巨细胞病毒（CMV）的复制。在巨细胞病毒（CMV）感染的细胞中，更昔洛韦首先被病毒的蛋白激酶UL97磷酸化成单磷酸更昔洛韦，再被细胞内的蛋白激酶进一步磷酸化成三磷酸更昔洛韦，然后在细胞内被缓慢代谢（半衰期18h）。由于磷酸化过程很大程度地依赖病毒的蛋白激酶，所以更昔洛韦的磷酸化优先发生于被病毒感染的细胞中。更昔洛韦通过三磷酸更昔洛韦抑制病毒DNA聚合酶（pUL54）来抑制病毒活性。

　　在一项研究中，对于有巨细胞病毒疾病（D+/R-）高患病风险的肾移植成人患者，将万赛维预防CMV时间从移植后100天延长至200天，对已知的更昔洛韦耐药相关的氨基酸置换突变情况进行了评估。在100天组中符合耐药性分析标准的5名受试者以及200天组中符合耐药性分析标准的4名受试者中，检测到已知的更昔洛韦耐药相关的氨基酸置换突变。

　　在6例受试者的pUL97中检测到以下耐药相关的氨基酸置换突变：100天组：A440V、M460V、C592G；200天组：M460V、C603W。在3例受试者pUL54中检测到以下耐药相关的氨基酸置换突变：100天组：E315D，200天组：E315D、P522S。总的来说，与预防给药完成后相比，在预防给药期间的患者中可更频繁的检测到已知的更昔洛韦耐药相关氨基酸置换突变（给药期间：5/12[42％]vs给药后：4/58[7％]）。对于临床反应差或治疗中发生持续病毒排出的患者，需考虑发生病毒耐药性的可能性。

　　交叉耐药性：更昔洛韦、西多福韦或膦甲酸在培养细胞中选择的氨基酸置换突变的交叉耐药性已有报道。一般来讲，导致万赛维和西多福韦有交叉耐药的pUL54中氨基酸置换突变位于病毒DNA聚合酶的核酸外切酶结构域和区域V内。而对膦甲酸有交叉耐药性的氨基酸置换突变则是多样化的，但集中在区域II（密码子696-742）和III（密码子805-845）之间。

　　抗病毒活性：细胞培养下人疱疹病毒对抗病毒药物的敏感性与抗病毒治疗的临床反应的定量关系尚未确定，尚无标准化的病毒敏感性试验。采用细胞培养下抑制病毒生长降低50%所需药物浓度（EC50）描述的敏感性试验结果，会因包括试验方法在内的多种因素而出现很大差异。因此，报道的更昔洛韦抑制细胞培养的人CMV（实验室株和临床分离株）复制的EC50值在0.08~22.9μM之间（0.02~5.75μg/mL）。在一项130株临床分离株敏感性试验中观察到的敏感性分布和范围为：0~1μM（35%），1.1~2μM（20%），2.1~3μM（27%），3.1~4μM（13%），4.1~5μM（5%），＞5μM（＜1%）。更昔洛韦在更高的浓度下可抑制培养的哺乳动物细胞增殖，CC50范围在40~＞1000μM（10.21~＞250μg/mL）之间，骨髓来源集落形成细胞敏感性更高，CC50在2.7~12μM(0.69~3.06μg/mL)之间。

　　病毒耐药性：细胞培养：已在细胞培养中筛选出对更昔洛韦敏感性降低的CMV分离株。在更昔洛韦的存在下，CMV病毒株的生长导致了病毒蛋白激酶pUL97（M460I/V、L595S、G598D和K599T）和病毒DNA聚合酶pUL54（D301N、N410K、F412V、P488R、L516R、C539R、L545S、V812L、P829S、L862SF、D879G和V946L）发生氨基酸置换突变选择。

　　体内：持续治疗或预防给予万赛维，病毒可通过pUL97和/或pUL54突变选择而产生更昔洛韦耐药性。更昔洛韦临床耐药性的数据有限，并且可能存在多种耐药途径。在临床分离株中，7种公认的pUL97置换突变（M460V/I、H520Q、C592G、A594V、L595S和C603W）是最常报道的与更昔洛韦耐药相关的置换突变。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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