雷德帕斯/米哚妥林(midostaurin)有效提高急性髓系白血病患者生存期?

2023-04-12 作者: 康必行-小璐

  急性髓系白血病(AML)是一种异质性疾病,这种异质性体现在形态学、免疫学、细胞遗传学和分子遗传学等方面,甚至体现于AML患者对治疗的反应和远期预后。FMS相关酪氨酸激酶3(FLT3)突变是AML成人患者初诊时的常见突变,随着年龄增长,突变率下降至15%-30%。约3/4的FLT3突变是内部串联重复(FLT3-ITD),其余突变是发生于酪氨酸激酶结构域(FLT3-TKD)的点突变。与FLT3野生型AML相比,伴FLT3-ITD突变的AML患者预后较差。FLT3-ITD等位基因(AR)比例高(AR≥0.5)以及不伴NPM1突变的患者预后更差。

  一项国际多中心、双盲、随机对照III期临床研究(CALGB10603研究)中,发现多激酶多靶点抑制剂雷德帕斯可提高FLT3突变AML的总生存期和无疾病生存期,结果相当鼓舞人心。该项研究结果将在本届ASH年会的全体大会上进行口头报告。在此之前,相关的II期临床研究已经证明雷德帕斯与标准化疗联合治疗新诊断的年轻AML患者,CR率高达80%,2年生存率达50%以上,未发生3/4级非血液学不良反应。

  AML患者中大约30%-35%有FLT3基因突变,而FLT3的异常激活可使白血病细胞迅速生长,因此大部分患者预后较差,且很容易复发。FLT3基因突变除常见的ITD突变外,还有累及酪氨酸激酶结构域(TKD)的点突变,大约占6%,雷德帕斯对FLT3-ITD突变和FLT3-TKD突变的AML均有效。

  被纳入的患者在诱导治疗和强化治疗期间,随机接受标准化疗方案(DA方案柔红霉素60mg/m2,iv,d1-3;阿糖胞苷200mg/m2,iv,d1-7)+雷德帕斯(50mg,po,qd,d8-22)、标准化疗方案+安慰剂治疗,第21天如果骨髓中仍有残留病灶,则重复一个疗程。

  诱导患者或完全缓解的患者随后接受4个疗程的大剂量Ara-C(3.0g/m2,q12h,d1、3、5)+雷德帕斯(50mg,po,qd,d8-22)或安慰剂共4个疗程,之后雷德帕斯或安慰剂维持治疗1年。

  经过筛选,共有717例FLT3突变患者(FLT3-ITD High 214例,FLT3-ITD Low 341例,FLT-TKD突变162例)进入最后的研究,随机分入雷德帕斯组和安慰剂组。两组患者年龄(中位年龄48岁)、种族、FLT3突变亚型、基线外周血白细胞计数均无明显统计学差异。中位随访时间为57个月,两组患者的完全缓解率和3度以上不良反应相当。

  雷德帕斯组和安慰剂组中位总生存期分别为74.7个月和25.6个月,5年生存率比例分别50.9%和43.9%。雷德帕斯组和安慰剂组无疾病生存期分别为8个月和3.6个月,5年无疾病生存率比例分别为27.5%和19.3%。雷德帕斯组的OS和PFS在所有FLT3突变组均优于对照组。雷德帕斯是第一代I型多靶点激酶抑制剂,对FLT3-ITD和FLT3-TKD突变均具有抑制活性。在对比安慰剂的随机3期关键CALGB 10603(RATIFY)试验中,18-59岁初诊伴FLT3突变AML患者在接受雷德帕斯联合强化化疗序贯1年雷德帕斯维持治疗后,总生存期(OS)和无事件生存期(EFS)有显著改善。首次有研究证明在传统AML化疗方案中加入新药可提高患者总生存期。因此,雷德帕斯可能是治疗FLT3突变AML的有效药物。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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