维纳妥拉/唯可来(venetoclax)联用阿扎胞苷治疗老年白血病效果良好?

2023-04-12 作者: 康必行-小璐

  急性髓系白血病(AML)是成人最常见的急性白血病。白血病干细胞(LSCs)驱动AML的发生和持续发展,可量化地与更差的临床结果相关联,并且经常在常规化疗后依然存在并导致复发。维纳妥拉可以单药使用,但一项小型的临床试验研究证实,维纳妥拉与利妥昔单抗的新组合疗法,也能起到不错的效果。治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)临床效果数据:根据研究数据显示,这一组合疗法相比目前的标准疗法,可以将慢性淋巴细胞白血病患者的疾病进展风险降低81%,有超过一半的患者病情得到了完全缓解(完全缓解率51%),无进展生存期得到了明显的延长。基于接受这一治疗的都是难治性或是复发性的患者。

  使用维纳妥拉加利妥昔单抗治疗的大多数患者(62.4%)在外周血中获得高检测率的微小残留病,而接受苯达莫司汀加利妥昔单抗治疗的患者为13.3%。共有389名接受过至少一次治疗的R/R CLL患者参加了随机3期MURANO试验。该试验旨在评估维纳妥拉联合利妥昔单抗(N=194)与苯达莫司汀联合利妥昔单抗(N=195)的疗效和安全性。试验中患者的中位年龄为65岁(范围:22-85)。

  苯达莫司汀联合利妥昔单抗使用的中位无进展生存期未达到17.0个月,而维纳妥拉联合利妥昔单抗中位随访时间为23.8个月。

  副作用发生情况:在维纳妥拉与利妥昔单抗组合使用时,16%的患者停药,剂量减少15%,剂量中断71%。43%的患者中性粒细胞减少导致维纳妥拉剂量中断,3%停药。维纳妥拉与利妥昔单抗或维纳妥拉单药治疗相结合的最严重副作用(≥2%)是肺炎,发热性中性粒细胞减少症和肿瘤溶解综合征。

  在本研究中,共纳入33例新诊断的AML患者进行联合用药治疗,另外从其他治疗方式的285例AML患者中筛选出年龄和细胞遗传学匹配的88例作为对照人群,对纳入样本进行相关检测及随访。基于完全缓解(CR)率和CR持续时间方面等临床结果,显示出联合用药疗效更佳。对照组中CR和不完全血液恢复(CRi)的比例为52%,而联合用药组的两者比例为85%。另外,联合用药组的中位总生存显著优于对照组(P=0.0003)。随后检测了患有循环疾病患者的外周血以研究与联合用药相关的细胞事件。研究发现伴有循环疾病患者外周血幼稚细胞数在24小时内显著减少,治疗6天内所有患者的外周血幼稚细胞数均完全消除。对患者治疗前后样本进行质谱流式技术检测,治疗效果对表型明确的AML原始细胞群具有高度的选择性,肿瘤负荷显著地快速降低,与临床结果一致,更重要的是对表型明确的LSCs进行相关检测(CD34+,CD38,Lin-,CD123+)也显示肿瘤细胞快速消除。而传统治疗方式治疗4天内则没有显著疗效。为了进一步研究治疗初始阶段靶向细胞的分子特征,在基线和治疗2、4天后进行了单细胞RNA-seq研究。通过特异性转录本的表达可鉴定出各种细胞群。免疫表型分析发现正常造血细胞没有变化,而幼稚细胞则迅速耗尽。治疗前后白血病和正常细胞进行基因组富集分析发现,被联合用药消除的细胞群强烈表达出在人原代LSCs上鉴定出的分子特征。结合表型结果,这些数据表明联合用药优先靶向作用于原始AML细胞。

  本次研究中发现,B淋巴细胞瘤-2基因(BCL-2)抑制剂维纳妥拉(venetoclax)联合阿扎胞苷(azacitidine)治疗老年AML患者获得良好效果,且优于常规治疗方案。如有需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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