博瑞纳/洛拉替尼(Lorlatinib)治疗ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者缓解率如何？

　　ALK阳性的NSCLC患者比RET-或ROS1-重排的NSCLC患者更容易发生脑转移，6年的累计发生率＞60%。博瑞纳在预防大多数患者的中枢神经系统进展方面非常有效。博瑞纳改善了晚期ALK阳性NSCLC合并或无脑转移患者的PFS预后，并减少了中枢神经系统进展。颅内反应是持久的，许多中枢神经系统不良事件在没有干预或通过博瑞纳剂量调整和/或伴随药物治疗的情况下得到解决。

　　在Ⅲ期CROWN研究中，与克唑替尼/crizotinib相比，博瑞纳/lorlatinib在既往未治疗的晚期ALK阳性非小细胞肺癌中改善了无进展生存期（PFS）并且表现出强大的颅内活性。本文报告了基线有或无脑转移患者疗效的事后分析，以及中枢神经系统不良事件（AE）的发生率和管理的相关数据。结果显示，在基线时有和无脑转移的患者中，盲态独立中心（BICR）评估的博瑞纳相比于克唑替尼的PFS均得到改善（12个月PFS率分别为78%v 22%和78%v 45%）；博瑞纳组基线有脑转移的患者（7%v 72%）和无脑转移的患者（1%v 18%）中12个月CNS进展累计发生率均低于克唑替尼组。

　　博瑞纳组35%的患者发生中枢神经系统（CNS）AE事件，大多数为1级。CNS AEs的发生并没有显著影响患者报告的生活质量。截止数据分析时，56%的CNS AEs得到缓解（33%未经干预；17%经博瑞纳剂量调整），38%未解决；大多数不需要干预。博瑞纳的剂量改变对PFS没有显著影响。与克唑替尼相比，一线博瑞纳改善了晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者的PFS结局并降低CNS进展事件的发生率，不论基线脑转移状态如何；且接受博瑞纳治疗后发生的中枢神经系统AE中有一半无需干预，或通过博瑞纳剂量调整即可消退。

　　在这项探索性分析中，根据BICR评估，在149名博瑞纳患者组中，38名（26%）患者有基线脑转移，其中8名（21%）曾接受过脑放疗，147名克唑替尼患者中，40名（27%）有基线脑转移，其中10名（25%）接受过脑放疗。Ⅲ期CROWN研究数据的事后分析表明，无论先前是否使用过脑放疗，博瑞纳在基线时有或没有脑转移瘤的患者中都具有持久的疗效。此外，我们还证明，对于某些患者，中枢神经系统AE可以在没有任何干预或通过适当的剂量调整的情况下进行管理。CROWN研究中约四分之一的患者伴随脑转移，与克唑替尼相比，博瑞纳延长了该人群的PFS（HR,0.20;95%CI,0.10至0.43）。在基线脑转移患者中，博瑞纳的PFS获益与其他ALK酪氨酸激酶抑制剂类似（ALEX试验中一线阿来替尼vs克唑替尼HR 0.37；ALTA-1L试验中布加替尼vs克唑替尼HR,0.25。在基线无脑转移的患者中，博瑞纳与克唑替尼相比的PFS改善（HR 0.32;95%CI 0.20-0.49）似乎大于阿来替尼（HR 0.46）或布加替尼（HR 0.65）。此外，博瑞纳治疗的患者颅内完全缓解率（在基线具有可测量脑转移病灶的患者中，CR 71%）在数值上高于ALEX（38%）和ALTA-1L（28%）研究。

　　博瑞纳是一种有效的ALK抑制剂，适用于成人ALK阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗，在Ⅲ期CROWN研究中，BICR评估的博瑞纳相比于克唑替尼的PFS显著改善。大约29%-40%的ALK阳性NSCLC患者伴随基线脑转移，超过一半的患者则会在治疗过程中发生脑转移。脑转移的发生与NSCLC致死率、生活质量降低显著相关。虽然目前有三种ALK酪氨酸激酶抑制剂（阿来替尼/alectinib、布加替尼/brigatinib、恩沙替尼/ensartinib）在脑转移患者中显示出优于克唑替尼的疗效，但是NSCLC和脑转移患者的预后仍然很差。CROWN研究发现，在脑转移患者中，博瑞纳比克唑替尼有更高的完全和部分颅内反应率。在78例基线可测量或不可测量的脑转移患者中，BICR评估的颅内客观缓解率（ORR）分别为66%（博瑞纳）和20%（克唑替尼），并且61%（博瑞纳）和15%（克唑替尼）的患者观察到颅内完全缓解。然而博瑞纳治疗后的中枢神经系统不良事件（AEs）的潜在临床影响一直存在争议。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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