布格替尼/布吉他滨(Brigatinib)能解决晚期肺腺癌患者奥希替尼耐药？

　　布格替尼联合爱必妥解决奥希替尼最常见耐药原因——C797S顺式突变；奥希替尼耐药是目前EGFR临床用药最为揪心的事情。对于耐药原因的分析随着NGS检测的深入也逐渐揭开可迷雾。在奥希替尼二线用药的AURA3研究中，对73例奥希替尼耐药患者的基因检测分析显示，最常见的耐药机制包括EGFR获得性突变（21%）及MET扩增（19%），其中EGFR获得性突变又以C797为主（15%）。其他还有细胞周期基因改变（12%）、HER2扩增（5%）、PIK3CA（5%）、癌基因融合（4%）及BRAF V600E（3%）等等。值得注意的是，该研究中，所有C797X突变（主要为C797S）与T790M均为顺式（cis）结构共存。因此，T790M/C797S顺式突变是二线使用奥希替尼最为常见的耐药机制之一。

　　中国医生领衔发起的一项临床研究登顶JTO，采用西妥昔单抗联合布格替尼治疗T790M/C797S顺式突变患者，有效率可达60%，相比传统化疗可明显提高疗效，显著延缓下一次耐药时间。非常有临床价值。研究中，入组了15例晚期肺腺癌患者，在奥希替尼治疗进展后，通过燃石医学NGS测序检测出EGFR激活突变/T790M/顺式-C797S突变。其中5例患者接受了布格替尼加西妥昔单抗的联合治疗，10例患者接受了顺铂为基础的双倍化疗。结果显示：在5例接受了布格替尼和西妥昔单抗联合治疗的EGFR 19-del/T790M/顺式-C797S突变的阳性患者中，3例患者疾病达到了部分缓解（PR），2例患者疾病稳定（SD），客观缓解率（ORR）为60%，疾病控制率（DCR）达100%。与此同时，在接受化疗的10例EGFR 19-del或L858R/T790M/顺式-C797S阳性患者中，只有1例患者达到PR，5例患者SD，另外4例患者疾病进展（PD），ORR和DCR分别为10%和60%。接受靶向联合治疗的患者和接受化疗的患者的中位PFS分别为14个月和3个月，差异显著。治疗过程中，所有患者均未观察到III-IV级不良反应事件。该研究再次奠定了布格替尼+西妥昔单抗治疗C797S顺式突变患者的临床地位，成为奥希替尼耐药后的主要治疗手段。

　　患者62岁女性，因胸腔积液入院检查并治疗，被确诊为Ⅳ期肺腺癌。患者先进行化疗，基因检测显示为EGFR 19号外显子缺失，开始使用一代TKI药物治疗。一代TKI耐药后，发现患者出现T790M突变。因此，患者开始接受每日80mg的奥西替尼治疗，患者在一个月内达到了病情稳定（SD），CA125水平迅速下降，经过8个月的无进展生存期，患者肺左下叶出现新的病灶，胸腔积液增多，病情发展。

　　患者再次基因检测发现T790M-C797S顺式突变，因此开始联合使用布格替尼（90mg/日）和西妥昔单抗（600mg/月），治疗一个月时，患者的疲劳和呼吸困难明显改善，CA125水平明显下降，直到病情一直稳定（PFS为9个月），除了轻度疲劳外无其他的不良反应。虽然患者出现脑转移灶，但患者的胸部病灶依旧得到很好的控制。布格替尼（Brigatinib），又名布格替尼、布吉替尼，是酪氨酸激酶抑制剂（TKI），设计为有针对性地靶向和抑制ALK融合蛋白。在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，约有5%与间变性淋巴瘤激酶（ALK）有关。ALK激活之后导致下游信号通路被激活，进而引发肿瘤的形成。ALK抑制剂可通过有效抑制ALK的活性，达到抑制肿瘤生长的目的。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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