马法兰/玛法兰(MELPHALAN)能明显抑制了骨髓瘤生长？

　　马法兰被美国食品药品监督管理局(FDA)批准与地塞米松联联合用于成年复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者的治疗。骨髓瘤是一种较常见的浆细胞异常增生的恶性肿瘤，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，分为单发性和多发性，其中多发性骨髓瘤居多，对细菌性感染的易感性较高，通常伴有多发性溶骨性损害、贫血等。

　　临床前研究：将玛法兰对多种肿瘤细胞株进行活性测试，实体和血液肿瘤细胞的半数抑制浓度(IC50)总平均值为0.41 uM,远低于L-PAM(18 uM)。耐药肿瘤细胞系的体外研究表明马法兰的有效性比L-PAM大约提高了300倍。对原发肿瘤细胞进行体外研究，玛法兰对乳腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌样本比肾癌和结肠癌样本更容易产生细胞毒性效应。同样，L-PAM IC-50的总体平均水平也显著提高。在骨肉瘤细胞中，玛法兰的细胞毒性效应与氨肽酶活性水平之间存在明显的相关性。玛法兰在甲氨蝶呤或依托泊苷耐药的骨肉瘤细胞中也被证明具有更强的细胞毒活性，这证实了玛法兰在去除化学耐药瘤变中的潜在用途。多柔比星能够上调氨肽酶的表达，与玛法兰的细胞毒活性产生协同作用，这可以作为支持多柔比星与玛法兰联合化疗的理论基础。

　　考虑到L-PAM在治疗多发性骨髓瘤中不可置疑的作用，本研究转移到骨髓瘤细胞上。首先，在MM细胞系中建立了氨肽酶的活性以及随后氨肽酶依赖的玛法兰卵裂。其次，研究表明，骨髓瘤细胞株RPMI-8226和阿霉素耐药细胞株的L-PAM耐药亚克隆对玛法兰的敏感性分别提高了10倍和2.5倍，这是由于L-PAM累积和暴露。玛法兰克服L-PAM耐药机制的方式尚未完全阐明。第三，玛法兰抑制血管内皮生长因子诱导的骨髓瘤细胞迁移。最后，利用人浆细胞瘤MM.1S异种移植小鼠模型对玛法兰的体内药效进行实验，结果显示马法兰显著抑制了骨髓瘤生长，从而延长小鼠生存期。

　　这些体外和体内的临床前研究报告表明，玛法兰可以诱导更快、更强、永久性的DNA损伤，从而克服MM细胞对L-PAM的耐药性。综上所述，玛法兰可以与常用的抗骨髓瘤药物(如来那度胺、硼替佐米和地塞米松)产生协同作用，这为临床试验铺平了道路。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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