奥希替尼/奥西替尼(AZD9291)一线治疗的耐药原因是什么？

       作为首个上市的第三代EGFR抑制剂，奥希替尼/奥西替尼（AZD9291）以二线治疗T790M突变起家，迅速再向EGFR一线前进。继FLAURA研究公布结果之后，EGFR靶向治疗史上的首次PFS及OS双指标显著获益也让奥希替尼/奥西替尼（AZD9291）打破了EGFR固有的用药格局，登上一线治疗方案的队列，并获得最新NCCN指南推荐作为EGFR突变一线治疗优选推荐。当然，一线使用奥希替尼/奥西替尼（AZD9291）后续的耐药问题是大家很关注的一点。好药先用，耐药了该怎么办？奥希替尼/奥西替尼(AZD9291)一线治疗的耐药原因是什么？找出耐药原因，以明确治疗。

　　奥希替尼/奥西替尼（AZD9291）一线治疗的耐药原因，主要有三类：

　　①EGFR通路继发性耐药突变：主要包括C797X（C797S为主）、L718Q、L792H等等。

　　②旁路激活：如MET扩增、BRAF突变、ALK融合、HER2扩增、PIK3CA异常等等。

　　③病理类型转化：小细胞肺癌转化、肺鳞癌转化。

　　根据ESMO大会上报道的FLAURA研究分析显示，奥希替尼/奥西替尼（AZD9291）一线治疗晚期NSCLC，91例患者在耐药后最常见的原因有MET扩增（15%）和EGFR二次突变（C797X占7%，L718Q+C797S占1%，L718Q+20ins占1%，S768I占1%）。其他原因有HER2扩增（2%）、PIK3CA突变（7%）、BRAF V600E突变（3%）、KRAS突变（3%）、ALK融合（1%）、细胞周期基因改变等。

　　值得注意的是，相比用于二线治疗，奥希替尼/奥西替尼（AZD9291）一线治疗耐药的机制更加简单。比如，奥希替尼/奥西替尼（AZD9291）一线耐药后患者就不会出现T790M突变，因此所继发的C797X（主要为C797S）突变类型呈单突变，反观奥希替尼/奥西替尼（AZD9291）二线治疗耐药后多出现C797S与T790M共突变，处理起来更加复杂。

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