瑞博西尼(RIBOCICLIB)CDK4/6抑制剂的新药合成

      乳腺癌为全球妇女高发的恶性肿瘤之一，全球每年新发病例达138.4万，约45.8万患者死于乳腺癌。据世界卫生组织国际癌症研究中心（IARC）统计，2008年全球女性乳腺癌新发病例达138万，占全部女性恶性肿瘤发病的22.9%；据统计，我国每年约有16.9万女性乳腺癌，是女性第二位最常见恶性肿瘤；我国女性乳腺癌死亡约4.5万，是女性最常见的恶性肿瘤死亡原因之一。

　　针对ER阳性乳腺癌，目前最受关注的是CDK4/6抑制剂。通过选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6），恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。FDA已批准2个药物上市，第一个上市药物：辉瑞公司的帕博西尼；第二个上市药物：瑞博西尼。

　　2015年02月03日，美国FDA批准帕博西尼胶囊上市，与来曲唑联合用于雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的妇女晚期乳腺癌，是首个获批的细胞周期蛋白依赖激酶4和6（CDK4/6）抑制剂，帕博西尼的成功上市对CDKs抑制剂的研发具有里程碑意义。2017年03月13日由诺华研发的口服靶向抗癌药瑞博西尼获FDA批准，与芳香酶抑制剂联用可作为一线用药治疗HR阳性/HER2阴性绝经后妇女晚期转移乳腺癌。

　　专利WO 2012/064805提出了瑞博西尼的合成路线：关键中间体A1和A2通过Buchwald–Hartwig胺化反应得到化合物A3，在HCl存在下脱除Boc保护基，得到化合物A4，再将其转化为琥珀酸盐即得到Ribociclib(A6)。中间体A1的合成以嘧啶衍生物A1h为起始物料，与环戊基胺经过亲核取代反应得到N-烷基化产物A1f,通过金属钯催化的Sonogashira反应，得到中间体A1d,随后在TBAF条件下环化得到化合物A1c,利用MnO2氧化伯醇得到醛，CN负离子进攻，形成的醇羟基再被氧化成酮，得到活性中间态，二甲胺基原位进攻中间态，得到中间体A1.

　　中间体A2的合成以2-硝基-5-氯吡啶为原料，与哌嗪发生亲核芳香取代反应得到化合物A2b,随后氨基的Boc保护，催化氢化还原硝基得到中间体A2.CDK4/6抑制剂已取得极大进展，帕博西尼和瑞博西尼结构上很像，抑制CDK4和CDK6的活性以及对其它CDK的选择性也高度接近，临床上目前也未观察到任何区分，这两个品种的市场竞争将会是异常激烈，尽管一些机构预测瑞博西尼前期的销售将远远低于帕博西尼，但市场前景仍然值得观望。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.

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