奥拉帕尼/奥拉帕利(olaparib)有望更多乳腺癌患者获益

        聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂是人类表皮生长因子受体2(HER2)阴性转移性乳腺癌和种系(g)PALB2或sBRCA1/2突变患者的有效治疗方法。近日，一项II期研究结果显示，PARP抑制剂奥拉帕尼/奥拉帕利(olaparib)治疗在转移性乳腺癌和基因突变与同源修复(HR)相关的患者中产生了超越种系BRCA1/2的反应。该药有望大大扩展除gBRCA1/2突变携带者之外可能从中获益的乳腺癌患者人群。

　　TBCRC 048是一项II期研究，评估了除BRCA1/2以外的体细胞(s)BRCA1/2突变或同源重组(HR)相关基因g/s突变的MBC患者的奥拉帕尼/奥拉帕利(olaparib)反应。研究共有54名患者入组。76%有雌激素受体阳性HER2阴性疾病。符合条件的患者有可测量的疾病和非BRCA1/2 HR相关基因的种系突变的MBC(队列1)或这些基因或BRCA1/2的体细胞突变(队列2)。

　　患者每天口服奥拉帕尼300mg，一天两次，直到进展。采用单臂、两阶段设计。主要终点是客观反应率(ORR);如果27名患者有4个或更多的反应，则每个队列内的零假设(≤5% ORR)将被拒绝。次要终点包括临床获益率和无进展生存期(PFS)。

　　在队列1中，ORR为33%(90% CI，19%至51%)，在队列2中，31%(90% CI，15%至49%)。只有gPALB2(ORR，82%)和sBRCA1/2(ORR，50%)突变的患者才有肯定的反应。gPALB2的中位PFS为13.3个月(90%CI，12个月至不可用/计算[NA])，sBRCA1/2突变携带者为6.3个月(90%CI，4.4个月至NA)。单独观察ATM或CHEK2突变没有反应。

　　具体来说，该研究发现，在11名存在种系PALB2突变的患者中，反应率为82%(均为部分反应)，在16名存在体细胞BRCA1/2突变的患者中，部分反应率为50%。在17名种系或体性ATM或CHEK2突变的患者中，或在其他HR相关突变的患者中，没有看到任何反应。

　　鉴于识别具有种系BRCA1/2突变的晚期乳腺癌患者的罕见性，PARP抑制剂治疗有望扩展到同源重组DNA损伤修复途径中其他有害突变的患者。这项研究为支持这一策略提供了证据，用于以体细胞BRCA1/2或种系PALB2突变为特征的肿瘤。尽管如此，研究人员表示，鉴于那些具有其他基因突变的人的反应有限，将PARP抑制剂治疗应用于更广泛的HR缺失定义应该被谨慎对待，但也许对于这个更广泛的群体来说，联合治疗方法可能是有效的。

　　奥拉帕尼/奥拉帕利(olaparib)是一种首创、口服多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，已获批7个治疗适应症，其中4个是卵巢癌、2个是一线维持治疗卵巢癌。具体为：(1)一线维持治疗BRCAm晚期卵巢癌成人患者;(2)联合贝伐单抗一线维持治疗HRD阳性晚期卵巢癌成人患者;(3)维持治疗复发性卵巢癌成人患者;(4)晚期gBRCAm卵巢癌成人患者;(5)治疗gBRCAm、HER2阴性(HER2-)转移性乳腺癌成人患者;(6)一线维持治疗gBRCAm转移性胰腺癌成人患者;(7)治疗接受新型激素疗法后病情进展的携带有害或疑似有害生殖系或体细胞同源重组修复基因突变(HRRm)、转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者。

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