奥贝胆酸(OCALIVA)治疗NASH患者临床2b期结果如何？

　　非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种常见的肝病，市场规模可达350亿美元。奥贝胆酸的临床试验展示了可喜的结果，有望成为FDA第一个批准上市治疗NASH的药物。

　　奥贝胆酸为法尼酯X受体（Farnesoid X receptor, FXR）激动剂，FXR是一种核激素受体，其天然配体为胆汁酸，在调节脂质和葡萄糖代谢，炎症和纤维化过程中具有关键作用。而作为FXR激动剂的奥贝胆酸是天然胆汁酸鹅去氧胆酸的半合成衍生物，其以更高的效力结合FXR,激活下游通路。

　　试验对象被随机分为两组，试验组141例，每日口服25mg奥贝胆酸；对照组142例，口服安慰剂，试验持续72周。主要临床终点为与基线资料相比，患者组织学改善，纤维化无恶化，非酒精性脂肪肝病活动度评分（NAS评分）至少下降2分。试验根据患者第24周时和72周前丙氨酸转氨酶（ALT）水平变化，决定是否继续试验，以避免最终无意义的肝活检。其中共64例患者终止了试验。

　　结果显示，试验组141例患者中有110例在试验开始和结束时分别接受了2次肝组织活检，50例（50/110，约45%）具有组织学改善，达到主要临床终点，NAS评分平均降低1.7分；相对应的，安慰剂组142例患者中，109例接受了2次肝活检，其中仅23例（21%）到达主要临床终点，NAS评分平均降低0.7分（RR=1.9,95%CI 1.3-2.8，P=0.0002）。然而，NASH消退率在两组中没有显著差异（试验组22%，安慰剂组13%；p=0.08）。

　　安全性方面：试验组中33例（约23%）的患者出现了皮肤瘙痒，安慰剂组中仅有9例（6%），提示皮肤瘙痒很可能是奥贝胆酸的不良反应。而在奥贝胆酸治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者中也观察到了不少患者出现皮肤瘙痒，但目前机理还不是十分清楚，有学者推测可能与奥贝胆酸激活TGR5受体有关。另外在个别肝功能损伤明显的淤胆性肝硬化患者服用超过处方规定的奥贝胆酸会导致肝脏功能进一步恶化和死亡，提示FXR激动剂的肝毒性不容忽视。

　　结语：奥贝胆酸作为一款治疗NASH的重磅产品，在临床试验中显示出可以改善肝组织学的特征，但其长期疗效和安全性可能需要上市后在真实世界中研究中进一步证实。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650.

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