在研究上述内容的同时,ARIAD还启动了以依赖周期蛋白激酶(CDK)为靶标,研发抗骨质疏松的课题。2,6,9-三取代嘌呤化合物purvalanol A(4)是CDK强效抑制剂。化合物4抑制CDK2的活性IC50高达70nmol·L-1,但抑制与骨质疏松相关的Src激酶活性不高,IC50=0.24μmol·L-1,由此设计合成了在嘌呤2,6,9-位变换不同取代的化合物。
将化合物4中2位的异丙基去除后,活性降低6倍;再将9位的异丙基换成间羟基苯乙基,活性提高60倍,这提示9位为大片段有利于同靶标的结合。6位的氯苯基去除氯原子后活性几乎不变,但是2位烷胺基换成环戊基时活性略有下降,而6位的苯环对位连接氧化膦基或亚甲二膦酸基时,对Src激酶抑制活性显著提高,其中化合物9活性最高,IC50=0.45nmol·L-1,代号为AP23464,为里程碑式化合物。如患者需要,请咨询康必行海外医疗医学顾问:4006-130-650或扫码添加下方二维码!点击拓展阅读:
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