恩西地平(Enasidenib/Idhifa)治疗IDH2突变阳性R/R AML患者的结果如何？

　　急性髓系白血病（AML）是最常见的急性白血病。AML始于骨髓，但很快进入血液。与正常血细胞发育不同，AML患者骨髓中异常白细胞的快速积聚可能会干扰正常血细胞的生成，导致健康白细胞、红细胞和血小板减少。

　　Isocitrate dehydrogenase（IDH）即异柠檬酸脱氢酶，包括IDH1，IDHI2，IDH3.IDH在三羧酸循环中扮演重要角色，可催化异柠檬酸脱氢为α-酮戊二酸，与组蛋白修饰、DNA甲基化等关键表观遗传密切相关。

　　其中，IDH1和IDH2基因突变会导致细胞内致癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）的积聚。由于2-HG在结构上与α-酮戊二酸（α-KG）分子相似，2-HG的聚集将与α-KG竞争结合催化部位，从而抑制双加氧酶家族中的一些酶。

　　其中，有一种赖氨酸组蛋白去甲基化酶（KDM）能修饰染色质，催化DNA结合组蛋白3（H3）上的内赖氨酸氨基酸残基（K9）去甲基化。这个作用与修复DNA双链断裂的同源依赖性修复（HDR）途径相关。当发生DNA双链断裂时，H3K9会在损伤部位甲基化，这一局部甲基化信号可以帮助招募DNA修复因子。

　　然而，当恩西地平突变引起代谢物2-HG积聚时，相关酶的作用受到抑制，这会引起整个基因组发生H3K9高度甲基化。这将掩盖DNA损伤部位的H3K9局部甲基化信号，从而阻碍DNA修复因子的招募。未修复的DNA双链断裂，会导致基因组不稳定，进而促进肿瘤生长。

　　恩西地平的突变与癌症的相关性研究，在2006年才第一次报道。

　　在这之后，关于IDH突变与癌症的关系成为研究热点之一，在脑胶质瘤中较为常见，在血液肿瘤如AML中比较容易检出，大约占10-20%，血管免疫母细胞型T细胞淋巴瘤中也达20%的检出率。

　　综上，恩西地平是参与三羧酸循环的重要酶，发生突变后可以产生致癌物2-HG（2-羟戊二酸），后者导致细胞呈现过度甲基化的状态，对细胞的正常分化产生抑制作用，从而促进癌症的发生和发展。如患者需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方二维码！

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