尼达尼布(NINTEDANIB)治疗特发性肺纤维化效果如何？

　　尼达尼布（Nintedanib,BIBF 1120）德国勃林格殷格翰公司研发的口服小分子激酶抑制剂，可同时阻断血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板源性生长因子受体（PDGFR）以及成纤维细胞生长因子受体（FGFR）的信号转导通路。美国FDA和欧盟EMA于2014年批准尼达尼布对于特发性肺纤维化（IPF）的治疗，欧盟EMA于2014年批准尼达尼布联合多西他赛（Docetaxel）在一线化疗之后应用于组织学诊断为腺癌的、局部晚期或转移性或局部复发性NSCLC成年患者。2016年欧洲委员会（EC）和美国食品药品监督管理局（FDA）授予尼达尼布孤儿药资格，用于治疗系统性硬化症（SSc,也被称为硬皮病）及其相关间质性肺病（SSc-ILD）。

　　特发性肺纤维化是一种病因不明，以肺部的进行性纤维化损害为特征的慢性进展性疾病，是最为常见的特发性间质性肺炎。特发性肺纤维化是一个独立于吸烟和环境因素之外的引发肺癌的风险因素。大约10%的特发性肺纤维化患者会发展成肺癌。肺部合并特发性肺纤维化患者接受放疗或化疗会加重特发性肺纤维化。来自两项III期研究INPULSIS试验的汇总数据显示，在第52周时，通过用力肺活量测量，尼达尼布治疗组获得肺功能改善或稳定的患者数量是安慰剂组患者的两倍（尼达尼布组为36.8％，安慰剂组为18.0％）。INPULSIS-ON试验的亚组分析显示，基于个体耐受性，无论其接受的剂量如何（150mg BID,100mg BID,或采用两种给药方案），尼达尼布治疗组患者在96周期间的用力肺活量年下降率均相似。此外，尼达尼布与安慰剂治疗组患者中的主要心血管不良事件发生率相近，并且都比较低。

　　推荐剂量：尼达尼布每天2次，一次150mg,间隔约12小时，与食物服用。如果不能耐受，可减量至100mg BID.

　　药代动力学：尼达尼布半衰期为9.5小时，在进食条件下口服给药后约2至4小时到达最大血浆浓度，给药后一周达到稳态血浆浓度（1.04倍最大血浆浓度）。尼达尼布血浆浓度与剂量线性相关。P-gp或CYP3A4抑制剂共同给药可能增加尼达尼布血浆浓度。P-gp或CYP3A4诱导剂共同给药可能降低尼达尼布血浆浓度。吸烟会降低血浆浓度。空腹条件下口服给药，血浆浓度降低20%。性别不影响患者尼达尼布血浆浓度。年龄影响尼达尼布血浆浓度，相对62岁患者，45岁患者的血浆浓度降低16%，76岁患者增加13%。患者体重影响尼达尼布血浆浓度，相对71.5kg体重患者，100kg体重患者的血浆浓度降低19%，50kg体重患者的血浆浓度增加25%。经体重校正后，中国患者的血浆浓度比高加索患者增加33%。尼达尼布与多西他赛联用，不影响彼此的药代动力学，抗酸药不影响患者尼达尼布血浆浓度。

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