威罗非尼(VEMURAFENIB)是首个FDA批准治疗BRAF突变肿瘤的药物？

　　威罗非尼由罗氏公司研发，于2011、2012年相继在美国和欧盟批准上市，用于口服治疗BRAFV600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤，商品名Zelboraf.由于其靶向V600突变的BRAF,具有用于治疗埃尔德海姆-切斯特病（ECD）的潜力，FDA曾于2017年授予威罗非尼该病的孤儿药资格。

　　BRAF基因在所有人体肿瘤中突变率约为8%，不同肿瘤之间差异明显。多见于毛细胞白血病（100%）、黑色素瘤（50%）、甲状腺乳头状癌（45%）、结直肠癌(约10%)和非小细胞肺癌(约10%)等。目前发现的BRAF突变超过40种，其中80%以上为V600E突变，该位点突变会导致下游MEK-ERK信号通路持续激活， 加速肿瘤增殖和转移。

　　基于片段的药物设计（FBDD）对于发现全新靶点的抑制剂具有重要作用，通过20000个片段分子的筛选，研究人员晶体学分析发现7-氮杂吲哚骨架分子与PIM1激酶在结合位点和结合方式上具有新颖性，进而通过FGFR激酶证实了该骨架类分子（Compound 2）在激酶ATP结合口袋具有新颖和稳定的结合方式，为该骨架进一步的优化提供了活性保障；最后才基于该骨架用于BRAFV600E抑制剂的发现。基于结构的优化策略，该骨架片段的衍生物PLX4720表现出纳摩尔的BRAFV600E酶活抑制活性，作为先导化合物进一步结构优化。

　　从PLX4720与BRAFV600E共晶体结构分析，发现其5位氯原子方向仍存在较大疏水空腔，通过该位点不同取代基的引入，最终发现苯基类取代能够有效占据该疏水空腔，显著提高与BRAFV600E的结合，同时改善药代性质。

　　威罗非尼对BRAF V600E突变型细胞具有显著的选择性，在BRAF V600E的黑色素瘤、结直肠癌和甲状腺乳头状癌细胞系增殖抑制效果显著。在BRAFV600E突变的COLO205异种移植模型中观察到肿瘤生长减缓（6 mg/kg,QD），肿瘤消退（20 mg/kg,BID）；在LOX、Colo829和A375细胞的小鼠异种移植模型中，PLX4032 (12.5 mg/kg )也可抑制肿瘤生长，延长小鼠存活时间（100 mg/kg)。

　　威罗非尼作为首个获批上市用于治疗BRAF突变肿瘤的药物，其研发过程为全新靶点药物的发现提供了很好的模板；基于片段的药物设计方法在新靶点、新结构药物的发现具有明显优势。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：威罗非尼(VEMURAFENIB)用于治疗BRAF突变型晚期黑素瘤患者

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