维奈克拉(VENETOCLAX)单药治疗CLL耐药的潜在机制

　　尽管化疗、支持治疗不断改善，新型治疗药物不断涌现，血液系统恶性肿瘤患者的治疗缓解率得以不断提高，但大部分患者仍会出现治疗后复发，总体预后不佳。特异性Bcl-2小分子抑制剂Venetoclax作为靶向治疗的新手段，自2016年被美国食品和药品管理局（FDA）批准用于治疗17p染色体缺失的慢性淋巴细胞白血病（CLL）以来，其在其他血液系统肿瘤中的作用得到越来越多的关注。

　　基于ASH会议上相关基础与临床研究结果，维奈克拉单药及组合疗法均显示出较好的抗肿瘤活性，为多种类型血液系统恶性肿瘤尤其是难治复发患者开辟了一条新的途径。维奈克拉耐药性机制的发现，有望进一步提高维奈克拉疗效，增加了其被早日应用于临床的可能性。值得肯定是，越来越多的研究证实了持续优化的维奈克拉联合用药方案将为血液系统肿瘤患者带来生存获益。Venetoclax作为复发难治血液病患者的用药新选择，未来可期！

　　维奈克拉是一种可诱发CLL细胞凋亡的口服BCL-2抑制剂， Venetoclax单药治疗提高了预后极差的复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的缓解率，但极易出现治疗后复发。Brenda J Chyla 等报道了一项Venetoclax单药治疗CLL耐药的潜在机制研究。

　　研究者运用Brunello文库对淋巴瘤SUDHL4细胞株进行CRISPR筛查，发现了促凋亡基因的突变，包括PMAIP1（N=4）、BAX（N=2）和BAD（N=1），可能参与VEN耐药性的发生。

　　在临床样本中观察到一些改变，包括BCL2和其他BCL-2家族成员中的一些不同突变。在给药前和停药后采集外周血或骨髓标本，用全外显子组和两个靶向测序板方法分析43例pts的DNA.对24例患者治疗前后的成对CD19+样本进行RNA序列分析。结果显示：发现已知的Venetoclax耐药因子，关键凋亡基因BCL2L1（BCL-XL）、MCL1和BCL2A1在疾病进展时表达增加，同时也观察到BCL2和HRK表达减少，PMAIP1的表达减少。37例有疾病进展的患者中，15例存在获得性BCL2突变（CLL 14例， Richters 1例）；6例存在获得性BCL2突变，9例存在获得性BCL2突变2-4个。

　　研究者指出，目前研究提示BCL2突变是亚克隆的，需要进一步的数据来评估它们在单药抗药性中的作用。VEN耐药的出现可能是多因素的，通过获得性突变和基因表达模式的改变来调节凋亡家族成员。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：CLL维奈托克/维奈妥拉(VENETOCLAX)单药治疗CLL耐药的潜在机制

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