基于帕唑帕尼(PAZOPANIB)骨架的HDAC/VEGFR多靶点抑制剂的发现！

　　联合用药虽然能有效克服肿瘤细胞异质性和适应性引起的对单靶点药物不敏感和耐药性问题，但也存在着不同药物间药代动力学性质差异、不良药物-药物相互作用以及患者依从性差等问题。而开发多靶点抗癌药物则有望在克服联合用药上述缺陷的同时，解决肿瘤对单靶点药物的不敏感和耐药性问题。

　　发表于国际顶级临床肿瘤学期刊J. Clin. Oncol.（影响因子26.303）上的一项I期临床试验结果表明，HDAC抑制剂能有效逆转晚期实体瘤患者对VEGFR抑制剂帕唑帕尼产生的耐药性，这为设计、合成HDAC/VEGFR多靶点抗癌先导化合物提供了依据。山东大学药学院张颖杰研究团队基于上市VEGFR抑制剂帕唑帕尼在VEGFR-2中的对接结合模式和HDAC抑制剂药效团模型，设计、合成了一类基于帕唑帕尼骨架的HDAC/VEGFR多靶点抑制剂。

　　体外活性评价结果表明，代表化合物6d不但保持了帕唑帕尼的多重激酶（VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3，PFGFRβ，FGFR1，C-Fms和C-Kit）抑制活性和抗血管生成活性，而且具有与临床III期HDAC抑制剂MS-275相当的HDAC抑制活性和抗肿瘤细胞增殖活性。6d的细胞内VEGFR和HDAC抑制活性均经Western blot实验证实。大鼠体内药代动力学实验结果表明，6d的口服生物利用度为72%。裸鼠体内抗人结直肠癌HT-29增殖活性测试结果表明，口服50 mg/kg/d 6d与相同剂量帕唑帕尼（50 mg/kg/d）和高剂量SAHA（100 mg/kg/d）活性相当，且未见明显毒副作用。目前，系统评价6d对帕唑帕尼耐药肿瘤细胞株的体内外抗癌活性实验正在进行中。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：帕唑帕尼(PAZOPANIB)与胃酸抑制剂的相互作用会导致什么？

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