研究表明:85% GIST是由KIT或PDGFRA受体酪氨酸激酶中的激活突变导致的。自 KIT和PDGFRA基因突变被发现以后,晚期GIST患者治疗模式发生了巨大变革,开启了以酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗为主的模式。伊马替尼作为晚期GIST的一线治疗,有效率很高,但在长期的靶向治疗过程中,迟早会面临耐药。
此前,针对伊马替尼耐药后的治疗相当困难,一是因为二线的舒尼替尼和三线的瑞戈非尼治疗的有效率很低;二是因为三线治疗耐药后,无标准四线治疗可依;三是因为多线治疗耐药后的GIST患者很难获取肿瘤组织样本以明确耐药突变,难以根据基因分型给予针对性的后续靶向治疗;四是耐药的GIST肿瘤内部及不同的肿瘤病灶间存在高度的异质性,多个不同的耐药突变同时存在,也对肿瘤的靶向治疗提出挑战。
因此亟需研发能够针对广谱耐药突变的、强效的、新型TKI.过往的TKI包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼以及Avapritinib均为竞争性与ATP结合区结合的TKI,在肿瘤发生继发突变后会影响其与ATP的结合能力,对已发生继发耐药突变的激酶的作用相当有限。
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