在我们的研究中,
我们准确地选择了没有Rb丢失的患者(12名被纳入的患者中0名Rb丢失是由NGS确定的)。然而,在我们的研究中没有出现CDKN2A缺失的患者,超过了我们免疫组化筛查的预期患者数量。先前对其他肿瘤的研究表明,通过免疫组化对潜在的CKDN2A缺失的p16表达具有很高的敏感性,但也有相当一部分没有CDKN2A缺失的病例具有p16免疫阴性,这表明我们完整的生物标志物没有选择CDKN2A缺失。
最近的数据证实,CDKN2A丢失的频率低于原始TCGA分析报告的频率,目前估计约为20-30%。我们的研究结果表明,免疫组化导致的p16蛋白表达缺乏并非由于CDKN2A本身的改变,而是由于其他Rb通路成员的改变或CDKN2A的甲基化导致蛋白表达降低,这在其他癌症中已经发现。另外,NGS缺乏CDKN2A丢失可能是由于NGS难以记录单个样本中拷贝数变化所致。
这也可以解释为什么根据免疫组化标准,有出乎意料的大量患者符合该研究的条件。先前的研究发现,CDKN1A突变和CDKN2A缺失在膀胱癌中是相互排斥的,这一发现在我们的小数据集中得到了重申。31在我们的患者中,我们没有发现哌柏西利敏感性(CDKN2A失活,CCND1扩增,CDKN2B失活)或对哌柏西利抗性(Rb丢失,CDKN1A失活,CCNE1扩增,或E2F扩增)的改变与
一个考虑因素是我们的试验人群是否比标准二线UC人群有更强的侵袭性疾病。先前的研究表明,与其他UCs相比,带有CDKN2A改变的UC肿瘤与更糟糕的癌症特异性生存相关。然而,我们在1.9个月的研究中PFS的中位数与该患者群体的其他研究一致,反映了铂基化疗后转移性UC固有的积极性质和治疗的困难。我们的试验包括了稍高百分比的上消化道UC,这可以选择更有侵袭性的疾病,尽管没有包括转移到肝脏的患者。
目前的研究有几个局限性。首先,整合的生物标记物被设计来丰富对治疗更有可能反应的患者,但不允许基于Rb通路改变的存在或缺失的差异反应分析。因此,我们无法得出结论,我们的纳入标准是否排除了可能从治疗中获益的患者。临床上用于CDK4/6抑制剂治疗的唯一生物标志物是乳腺癌中的激素受体阳性。由于在我们的研究中缺乏临床活性,UC的分子亚型(即基础型和腔型)是否也可以作为UC的预测生物标志物仍是未知的。另一个限制是,对现有的归档肿瘤组织进行了测序,这些组织未被证实为化疗前标本,不需要对转移性病变进行活检以进行基因组分析,这可能会影响可检测到的改变。
总之,
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2024-03-23
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