坦西莫司(TORISEL)具有抗肿瘤活性？

　　坦西莫司是以雷帕霉素为原料，经过半合成得到化合物。雷帕霉素是从一种土壤细菌中分离出来的天然产物，由于该药具有免疫抑制作用而被美国FDA批准上市。其作用机制比较独特，雷帕霉素的红色部分结构与蓝色的FKBP、蓝色部分结构与绿色的mTOR形成复合物。

　　而mTOR通过活化p70S6K1 和4EBP1蛋白调节细胞的分化，而将其抑制后，细胞分裂将停止在G1与S期。这说明雷帕霉素及其类似物具有抗肿瘤的潜在活性，基于此机理，雷帕霉素之后用于抗肿瘤研究，得到一系列衍生物并测试它们的抗肿瘤活性。

　　雷帕霉素在人体代谢之后发生开环反应，24位的氧与其连接的羰基发生水解，产生secorapamycins,由于secorapamycin几乎无活性，所以为了减少雷帕霉素在体内的消除，研究人员进行了多种设计，比如将27位的羰基转化成肟或腙、或者还原为羟基，在22位上的H置换为空间位阻更大的基团，与空间结构来减少雷帕霉素的代谢。但形成肟之后，化合物的毒性势必增加，这也不是一个理想的选择。

　　同时，研究人员考虑，如果只secorapamycins修饰能否得到理想的化合物，所以，他们还进行了对雷帕霉素进行开环、扩环反应，首先用NaOH将雷帕霉素的环打开，得到secorapamycin,利用WSC偶联反应，使24位或25位的碳链延长或使环变得更大，但是经过活性测试，这类化合物并没有显著的活性。

　　从构效关系可知，修饰42位上的羟基可以使化合物的性质发生改变，可以增加药物的活性。一般而言，大多与42位羟基反应形成酯基、磺酸基、酰胺基之后活性较好。由于在31位上也有一个羟基，在反应的时候势必也会使31位的羟基发生反应，而得到二者的混合物，最终只能用色谱方法将它们分离开，而目前仍没有对42位的专一的反应。

　　在之前经历大量的失败与活性测试之后，得出两个化合物WAY-129327 和WAY-130779活性较好，它们是对42位羟基进行修饰，进而增加化合物的活性与稳定性。在最终的体内测试后，结果表明WAY-130779在溶解度、稳定性和结晶性更佳，更适合临床试验中注射使用。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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