依鲁替尼(IBRUTINIB)的中断或减低剂量是否影响CLL的疗效？

　　美国已批准依鲁替尼用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)。随机研究证明，复发/难治或初治CLL患者接受依鲁替尼治疗后无进展生存期（PFS）得到了显著改善。另有两项3期临床试验显示，单药依鲁替尼（420mg/d）用于难治和复发CLL的疗效优于奥法木单抗，用于65岁以上的初诊CLL的总生存率优于苯丁酸氮芥。有关回顾性研究显示，依鲁替尼减低95%的剂量与较低的PFS有关，而不影响OS,但是，该研究的观察时间为初次治疗后9个月，因此对长时间使用的评效证据不足，无法观测停药对长期预后的影响。

　　来自英国的一项研究报告称，依鲁替尼治疗开始的第一年内，中断时间超过14天与不理想的OS有关。然而，后一项研究指出，早期中断治疗的患者通常基础情况较差，终生停药的概率是未早期停药的患者的4倍，以此表明，宿主相关因素是关键因素之一。临床实践中，依鲁替尼的剂量调整通常伴随严重不良事件（≥3级的不良反应，包括需要住院或紧急干预的严重不良事件）。因此，何种程度的停药会对限制长期生存值得进一步研究。

　　本研究纳入了84例CLL患者接受依鲁替尼治疗（NCT01500733，初治（n = 52）和复发/难治性（n = 32）），所有患者都伴随TP53异常(检测到TP53突变或17p缺失) (n = 53)，或年龄≥65岁(n =31)。依据美国国立癌症研究所（NCI）制定原则，当发生≥3级的严重不良事件时，适当减低依鲁替尼剂量。我们对门诊就诊的每位患者详细询问是否漏服药物，以免扰结果的分析。同时我们采用Landmark分析和Cox回归模型评估了依鲁替尼剂量强度对PFS和OS的影响。通过Kaplan-Meier方法估算PFS和OS,并通过对数秩和检验比较亚组之间的差异。使用R软件进行统计分析（版本3.5.1）。

　　为期5.1年的随访中，有75例患者（89.3％）至少中断过1次依鲁替尼，而12例患者（14.3％）需要减低剂量治疗，为280 mg/d和140 mg/d 。治疗中断的最常见原因是择期手术（152/332[45.8％]），其次是发生不良事件（70[21.1％]）和依从性差（68[20.5％]事件）。中断时间为8天及以上有57例患者（67.9％），15天及以上为40例（47.6％）。持续降低剂量的12例患者中，最常见的原因是房颤。

　　为了评估剂量的累积强度，我们将剂量的减低和中断用占比形式（以420mg/d为标准）表达。因发生除疾病进展以外的其他原因而停止使用依鲁替尼的患者，剂量强度应一直计算到到研究结束时。本研究结果显示，平均剂量强度为94.4％（55.3％～100％），与RESONATE试验研究相似，并且从依鲁替尼开始治疗到首次给药中断（2天～43个月）的时间差异很大。

　　该研究未发现任何证据表明，依鲁替尼的剂量减低或中断会影响长期疗效。在本研究中，即使发生减低或中断，累积的剂量强度仍很高（94.4％）。但在实际应用时，剂量强度可能更低，从而影响最终结局。虽然本结论与Barr等人的研究结论有矛盾，但作者强调保持高剂量强度治疗仍是非常重要的，在整个研究过程中，尽量避免了不必要的剂量中断，尤其是在治疗的前6个月中。

　　与RESONATE研究相比，本研究纳入的患者具有更多的高危因素，应更严格的给予长期治疗，即即便中位随访时间5年时，平均剂量强度仍高达94.4％。该研究纳入了更多的初诊患者，其长期预后优于纳入更多复发/难治性CLL的RESONATE研究。

　　在RESONATE试验中，大多数进展事件和死亡发生在起始6个月内，表明其不良的临床结果更可能是由疾病相关因素导致。而本研究中，大多数进展事件发生在治疗的第1年后，而不是前6个或12个月。此外，审查委员会认为，在RESONATE试验中，疾病的进展与依鲁替尼的剂量中断和减低有关；而本研究定义，当疾病持续进展时，可恢复治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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