安杂鲁胺/恩杂鲁安(ENZALUTAMIDE)第二代雄激素受体拮抗剂发现史

　　第一代非甾体AR拮抗剂类药物(如Flutamide、Nilutamide和Bicalutamide)对AR结合过程中，除具有拮抗剂特征外，长期使用后还具有部分激动特性，从而导致病人在接受此类药物治疗结束后，前列腺特异性抗原(PSA)血清浓度降低，AR拮抗活性消失，这也是此类药物在用药后容易产生耐药性的根本原因之一。UCLA化学系的Jung 教授和Memorial Sloan Kettering Cancer Center的肿瘤病理学家Sawyers教授针对上述缺陷，期待寻找高活性AR拮抗剂，同时避免激动作用的产生，最终经构效关系优化获得去势前列腺癌(Castration-resistant prostate cancer,CRPC)药物安杂鲁胺。

　　基于当时还没有AR拮抗剂晶体结构，研究者决定以经典的非甾体AR激动剂RU59063(4)为先导结构进行优化。首先考虑在RU59063的N1位进行调整，以RU59063叠氮同系物或苯基叠氮物测试激素敏感细胞LNCaP活性，结果表明RU59063苯基叠氮化合物(25)活性最好。然后对N1位苯环4位取代进行探讨，所设计化合物在体外酶和细胞中均具有较好活性。固定N1位苯环4位取代，对中间乙内酰硫脲母环上取代基团进行研究，经酶或细胞检测发现：乙内酰硫脲母环上为二甲基或环丁基、环戊基取代时活性最好。

　　根据体外酶和细胞测试结果，选取最优的化合物27和38进行体内药效研究，两个体内抗肿瘤活性均优于Bicalutamide,同时化合物38体内药效具有很好的量效关系。然而，38药代结果显示具有较小的半衰期。推测可能与N1位苯甲基在体内羟基化易于代谢有关，同时化合物38也显示较高的脂水分配系数(clogP,4.20)。在此研究基础上，研发者考虑改变N1位苯环取代基，增加化合物极性，期望获得代谢稳定性高的候选物。其中化合物80体外细胞活性和脂水分配系数(clogP,3.44)均有较大提高，但该化合物同样不具备优异的体内药代参数。

　　进一步推测，上述化合物药代参数不理想的主要原因可能是由于N1位苯环为富电子芳环，容易被代谢氧化所致。有了上述猜想后，在N1位苯环上引入了部分吸电子基团，经体内外活性测试，发现化合物91(又称RD162)和92(又称RD162')在体外酶、细胞活性及体内抗肿瘤活性方面均优于先前设计化合物，且这两个候选化合物具有较为优异的体内药代特性。考虑到候选化合物92在动物体内药效方面比91更具有量效关系，且92的合成制备使用了更为廉价易得的原料，因此92更值得深入开发。92授权给Medivation公司进行后续开发，被命名为MDV3100，即上市药物安杂鲁胺。

　　化合物91(RD162)经进一步结构优化，N3位苯环取代基替换为吡啶基后，开发成另一款第二代非甾体AR拮抗剂，目前由强生开发，处于III期临床阶段。处于III期临床阶段。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：恩杂鲁胺/安杂鲁胺(ENZALUTAMIDE)作用机制分析

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