维奈托克/维奈妥拉(VENETOCLAX)是个什么药？治疗效果如何？

       维奈托克是世界上第一个特异针对BCL-2蛋白的新型口服靶向药。它已经被FDA批准在美国上市，用于治疗一部分慢性淋巴细胞白血病。

　　针对慢淋白血病的一期临床试验中，它有80%左右的有效率，包括近20%完全缓解（癌细胞消失）。两年存活率高达84%，而且副作用比较轻。考虑到参加临床试验的病人都是其它疗法失败的晚期病人，这个结果很惊人。对很多人，这是真正的起死回生。因为它能特异地抑制BCL-2蛋白功能。BCL-2是啥？是防止细胞启动“自杀程序”的蛋白。细胞生长是个非常精密的工程，需要慢慢来，每一步都要仔细检查，不能有纰漏。出了纰漏怎么办？有节操的正常细胞会主动选择自尽，不给人体添麻烦，这个过程叫“细胞凋亡”（apoptosis）。

　　癌细胞，毫无节操。俗话说，“跑得太快，容易扯到蛋”。相对正常细胞，癌细胞盲目追求生长速度，本来就更容易出现各种纰漏。虽然捅了篓子，但癌细胞不想死，怎么办呢？靠生产大量BCL-2这样的蛋白，来防止“自杀程序”的启动。BCL-2相当于癌细胞的“免死金牌”。

　　而维奈托克是BCL-2靶向药物，能让BCL-2蛋白失活，是“尚方宝剑”。癌细胞“免死金牌”不再有效，也就走上了不归路。　维奈托克适用什么癌症？FDA加速批准的是维奈托克用于治疗染色体17p缺失的慢淋白血病，因为这类患者特别需要新药。17p缺失的癌细胞丢掉了17号染色体的一部分，包括一个叫p53基因。p53的存在能极大提高细胞对药物的敏感度，所以17p缺失的癌细胞会变得对化疗不那么敏感，容易产生抗药性或者复发。而维奈托克对17p缺失的慢淋白血病有效率高达71%，因此FDA加速批准上市。

　　从数据来看，维奈托克对很多其它慢淋白血病亚型也是有效的，批准只是早晚的问题。我估计即使没有批准，医生也会开始私下给病人使用。别的癌症类型呢？正巧，这个月维奈托克对急性骨髓性白血病（AML）的结果刚刚新鲜出炉。在其它疗法都失效的AML患者中，维奈托克疾病控制率是38%，完全响应或者接近完全效应率是19%。这虽然不如慢淋白血病，但考虑到病人情况，也是非常不错的结果。我相信维奈托克会很快被批准用于治疗晚期急性骨髓性白血病患者。

　　在多发性骨髓瘤里，维奈托克也有完全缓解的案例，但比例较低。别的癌症，尤其是各类实体瘤的试验还在进行，结果还不太清楚。值得一提的是，维奈托克针对儿童癌症（白血病，淋巴瘤和神母细胞瘤）的临床试验上个月刚刚启动。在临床前的动物模型中，它对部分儿童急淋白血病展现了不错的疗效，值得期待。找到有效的药物后，下一步就是研究到底对什么人会最有效，这是药厂转化医学部的主要工作之一。精准医疗，一方面寻找最可能受益的患者，给他们用药；另一方面寻找肯定无效的患者，不给他们用药。

　　为什么维奈托克单单对慢淋白血病效果这么好？为什么在急性骨髓性白血病和多发性骨髓瘤里，有些完全缓解，有些毫无作用？

　　目前看来，决定维奈托克效果，最重要的因素，是另两个基因MCL-1和BCL-XL,尤其是MCL-1.就像刘备，关羽，张飞一样，BCL-2，MCL-1和BCL-XL是三个好基友，功能差不多，都是阻止细胞自杀。只要有其中一个，细胞就不容易死。如果BCL-2有女朋友，BCL-XL和MCL1就是“备胎”，其中MCL-1通常是第一备胎。维奈托克之所以对不同癌症效果不同，就在于有些癌细胞没有“备胎”，有些有“备胎”。慢淋白血病，傻不拉几，没有备胎，生死全靠BCL-2.多数慢淋白血病MCL-1和BCL-XL很少，一旦BCL-2被抑制，就容易自尽，它们对维奈托克异常敏感。

　　急性骨髓性白血病和多发性骨髓瘤里面，有少数也几乎只仰仗BCL-2，所以治疗效果好。但更多病人会表达较高的MCL-1，有时也有BCL-XL,当备胎上岗的时候，维奈托克就没那么有效了。

　　很多实验证明，无论什么癌细胞，如果有大量MCL-1，单独使用维奈托克效果都不佳。

　　1、维奈托克治疗前，最好进行BCL-2，MCL-1和BCL-XL蛋白检测。如果癌细胞单单BCL2很高，而没有MCL-1或BCL-XL,那出现良好甚至神奇疗效的概率会大大增加。

　　2、如果癌细胞同时高表达BCL-2和“备胎一号MCL-1”，应该考虑维奈托克和MCL-1抑制剂联合使用。目前MCL-1抑制剂已经在临床试验。动物实验表明，多数能顶住维奈托克的癌细胞，承受不住维奈托克和MCL-1抑制剂这个组合拳，我们拭目以待。

　　3、维奈托克也可以和别的抗癌药联合使用。由于BCL-2对癌细胞生存很重要，即使有备胎的时候维奈托克单独使用不能直接杀死癌细胞，也会让它们对别的药更加敏感。这就像你在冬天穿了三件衣服，脱掉外面的棉袄不会冻死，但肯定会更怕冷。比如，一些多样性骨髓瘤模型里，维奈托克单独使用效果差，但是和蛋白酶体抑制剂“万珂”Velcade配合，效果就好了不少。

　　总之，维奈托克是非常好的药。对于只依靠BCL-2的癌症类型，它是“神药”。对于更多患者来说， 它是个好的起点，关键要找到能和它有效配合的疗法，到那时，就肯定会有更多好消息。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维奈妥拉/维奈托克(VENETOCLAX)治疗多种血液肿瘤的疗效究竟怎样？

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