肿瘤的发生通常认为来自致癌、抑癌基因的变异,但控制致癌、抑癌基因表达的所谓表观遗传蛋白异常(包括过度表达和变异)可以间接改变这些基因活性,所以即使这些基因没有发生变异也可能导致肿瘤的发生。基因表达显然是个严格控制的过程,因为即使同一个基因组表达方式不同会产生完全不同的表型。如同一个人的肝、脑功能完全不同虽然基因序列是一样的。除了转录因子、调控性RNA外,表观遗传蛋白也是重要调控机制。DNA在细胞核内是缠绕在组蛋白上的,而组蛋白氨基酸残基的化学修饰是控制基因表达的重要机制。最早的一类组蛋白调控药靶是HDAC、已经有几个药物上市,DNA甲基化也有药物上市。最近RNA甲基化调控也成为一个新的前沿。
HMT负责组蛋白表面碱性氨基酸的甲基化,不同组蛋白、不同位置氨基酸的不同程度甲基化(单、二、三甲基化)都代表不同基因表达信号。EZH2负责催化H3K27(即3号组蛋白的27位赖氨酸)的甲基化,抑制200多个抑癌基因的表达。EZH2自己无活性、需要与其它几个蛋白形成一个叫做PRC2的复合体。这个复合体有另一个叫做EED的蛋白因为有一个成药结合腔也是一个比较热门的靶点。EZH2激活变异与多种肿瘤发生和恶性程度相关,包括前列腺癌这样的大病种。基因敲除和小分子临床前实验都表明这个蛋白可能有广谱抗癌活性,但是EZH2抑制剂的开发却举步维艰、临床疗效也不如临床前数据预测的那么好。
此次加速批准,基于一项II期临床试验中的总缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)数据,此次研究是一项在转移性或局部晚期上皮样肉瘤患者中进行的关键性2期临床试验,受试者存在INI1蛋白表达缺失,接受Tazverik口服给药。研究结果显示,在接受治疗的总共62例患者中,总缓解率(ORR)为15%,1.6%的患者达到完全缓解,13%的患者达到部分缓解。
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